幽門螺桿菌與非酒精性脂肪性肝病的相關性研究

付林超，熊 輝，藍 萍，周 云

（1. 贛南醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院；2. 贛南醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科，江西 贛州 341000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）是一種革蘭氏陰性微需氧細菌，在人與人之間傳播，可導致消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃腺癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等［1］。近年來關于Hp 與胃腸道以外的疾病相關性研究逐漸增多，如鐵和維生素B12缺乏癥、肝癌、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和吉蘭巴雷綜合征等。自從2008 年，CINDORUK M等［2］首次在1 例44 歲的非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic hepatic steatosis，NASH）患者的肝臟樣本中發(fā)現了Hp 的16S 重組核糖核酸。醫(yī)學界便開始展開Hp 與非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）相關性的研究，但兩者是否存在相關性仍無明確定論。

1 Hp

20 世紀80 年代，MARSHALL B J 等［3］第一次從慢性胃炎患者的胃黏膜組織中分離出Hp，提出Hp這一概念。Hp 是革蘭氏陰性、鞭毛狀螺旋狀細菌，常可感染人類，據統(tǒng)計全球約一半以上的人群被感染［4］。一項針對中國自然人群的研究［5］顯示中國Hp 感染率為56.22%。Hp感染是胃癌的重要危險因素，對于中國這個人口大國而言，胃癌造成的負擔是十分沉重的［6-7］，嚴重影響患者壽命及生活質量，因此對于Hp的根除是十分必要的。

第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［8］指出，對于Hp 感染患者，在根除治療之前均應進行個體化的評估，尤其是老年人群，因慢性病合并用藥偏多，藥物不良反應風險高于普通人群［9］。目前我國對于Hp 感染的初次及再次根除治療推薦使用鉍劑四聯(lián)方案［質子泵抑制劑（Proton pump inhibitors， PPI）+鉍劑+2 種抗生素］，療程為14 天［10］。然而，由于Hp 耐藥菌株的增加和治療的相關不良反應，根除療法的成功率顯著下降。為了提高根除率，研究人員已經開始尋找Hp 根除的替代療法，而益生菌制劑恰巧為抗Hp 治療提供新的策略及方案。有研究［11-12］指出，益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)抗Hp感染比單純使用鉍劑四聯(lián)藥物有更高的根除率，差異有統(tǒng)計學意義，認為可用于根除Hp感染。但有研究［13-14］持反對意見。除益生菌外，近年來高劑量雙聯(lián)療法（包含阿莫西林與一種PPI）抗Hp 感染也引起了研究人員的關注。MEI H 等［15］研究指出，高劑量雙聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)方案根除效果相當，并具有良好的患者依從性與安全性，也有研究［16］顯示，高劑量雙聯(lián)療法比鉍劑四聯(lián)方案不良反應少，依從性及根除率無明顯差別。但目前對高劑量雙聯(lián)療法的研究文獻相對較少，其安全性及有效性仍需不斷進行研究與探討，未來臨床上可加大該方向的研究力度。

2 NAFLD

NAFLD 是指排除過量飲酒及其他引起肝臟脂肪異常沉積病因，經影像學或病理學診斷、與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷［17］。NAFLD 涵蓋的臨床范圍廣泛，從非酒精性脂肪肝轉變到NASH、晚期纖維化、肝硬化，直至肝細胞癌［18］。目前估計全世界NAFLD 的發(fā)病率為25%［19］。國內NAFLD 患病率為13%～43%，呈逐年上升趨勢，每年新發(fā)NAFLD 的人數比例約為4%［20］。因此，NAFLD 導致的NASH 及終末期肝病人數也隨之升高，最終加重醫(yī)療負擔。

NAFLD 的發(fā)病機制仍未明確，既往采用“二次打擊”學說［21］對其進行解釋。但隨著時間的推移及研究的不斷深入，TILG H 等［22］提出了“多重打擊”學說，該學說認為許多不同的平行過程促進了脂肪變性和肝臟炎癥的發(fā)展，包括胰島素抵抗、脂毒性、炎癥反應、遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學、脂肪因子和肝臟因子、膽汁酸、腸道菌群等。通過對這些多重打擊因素的研究，為NAFLD 的治療提供了方向。目前對于NAFLD 的治療為改善生活方式、藥物治療［二甲雙胍、人胰高糖素樣肽-1 類似物利拉魯肽、奧貝膽堿、水飛薊素賓、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺等］、減重手術、肝臟移植［23］。

3 Hp與NAFLD的相關性

由于Hp 與胃腸道內疾病的研究已相對透徹，研究者們便將目光轉向胃腸道之外，探討Hp與胃腸道外疾病的相關性。近年來，關于Hp 與NAFLD之間存在相關性的研究被不斷報道。HE C 等［24］研究表明，Hp SS1 感染促進了高脂肪飲食誘導的NAFLD，并提出對于Hp 感染可能在NAFLD 的發(fā)展中發(fā)揮作用，需要進一步研究確定根除Hp 是否可以改善NAFLD。YAN P 等［25］回顧性研究結果表明，在排除了包括年齡、血脂、頸動脈斑塊、血糖、肝酶和血壓在內的其他混雜因素后，Hp 感染仍然是NAFLD 的獨立危險因素，且Hp 感染與NAFLD 之間存在正相關。一項關于Hp與NAFLD 相關性的薈萃分析［26］顯示，Hp 感染的患者發(fā)生NAFLD 的風險增加，Hp 是NAFLD 患者的危險因素。但也有研究對Hp 與NAFLD 之間存在的相關性持反對意見，認為兩者并無相關性。CAI O 等［27］單中心臨床研究顯示，Hp 感染不會增加NAFLD 患病率，也不會與NAFLD 存在相關或成為NAFLD 的危險因素。OKUSHIN K 等［28］大規(guī)模橫斷面研究表明，Hp 感染與NAFLD 不存在相關性。BAEG M K 等［29］研究表明，Hp 感染不是NAFLD 的危險因素，但C-反應蛋白濃度和吸煙是NAFLD的危險因素。

關于Hp 感染導致NAFLD 的可能機制，包括胰島素抵抗、炎癥因子、脂肪細胞因子和血脂、腸-肝軸紊亂等。CHENG D D 等［30］從整體出發(fā)，對發(fā)病機制做出如下推測：Hp感染可能引起慢性低度系統(tǒng)性炎癥，增加炎性細胞因子如白細胞介素6和腫瘤壞死因子α的水平，然后激活κB抑制蛋白激酶/核因子κB（Inhibitory kappa B kinase/nuclear factor kappa B,IKK/NF-κB）通路，并引起胰島素抵抗。Hp 還可能抑制白色脂肪組織釋放瘦素，然后促進肝臟硬脂酰-CoA 去飽和酶合成，加速極低密度脂蛋白膽固醇和脂肪在肝臟組織中的沉積。由于胃與腸道的相互作用，Hp 感染可能導致胃腸菌群失調，并增加血清內毒素，刺激全身炎癥，導致脂蛋白活性降低，從而出現血脂異常。張玲等［31］研究表明，在NAFLD 患者的研究人群中，Hp 感染陽性患者的體重指數、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均高于Hp 感染陰性患者，并推測Hp 感染可能通過影響NAFLD患者的血糖水平、血脂及體重指數參與NAFLD 的發(fā)生，并影響NAFLD 患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平，進一步促進NAFLD 的進展。學者們需要進一步探索Hp感染導致NAFLD 的發(fā)病機制。

4 根除Hp感染對NAFLD的影響

既往學者們常習慣于從發(fā)病機制的聯(lián)系來正向論證Hp 與NAFLD 之間的相關性，但由于發(fā)病機制的復雜性，研究起來十分困難，因此近年來有不少學者開始研究根除Hp感染后對于NAFLD 是否具有改善作用，反向驗證其相關性。

目前治療NAFLD 最為推薦的方式是通過改善生活方式減輕體重，但改善脂肪變性需要體重減輕5%，改善炎癥和纖維化需要減輕7%～10%［32］，日常生活中常難以堅持。而對于藥物治療，不僅應考慮療效，還應考慮耐受性和安全性與NAFLD 相關的合并癥，目前尚無被批準的藥物［33］。因此，若根除Hp感染對NAFLD 具有改善作用，將會是Hp 感染合并NAFLD 患者治療的福音，也將會為NAFLD 藥物治療提供一個新的方向。

ABDEL-RAZIK A 等[34]研究表明，Hp 感染通過增加胰島素抵抗、炎癥介質和脂質代謝，使NAFLD發(fā)生風險增加，Hp 的根除治療可使NAFLD 的這些危險因素消除。YU Y Y 等[35]的隨機對照試驗表明，對于接受相同生活方式管理的患者，根除Hp 感染可以進一步降低NAFLD 的代謝指數和肝脂肪變性的程度。柴穎等[36]的臨床研究表明，針對NAFLD 患者給予Hp 根除治療，可能在提升治療效果、改善脂質代謝、緩解胰島素抵抗等方面發(fā)揮積極作用。

目前臨床上關于根除Hp治療NAFLD 的研究多屬于單中心研究，樣本量少。未來有必要啟動大型隨機對照試驗，評估Hp 根除治療對NAFLD 患者的影響，為兩者相關性提供更為強有力的證據。

5 小結與展望

NAFLD 發(fā)病機制目前仍未明確，通過改善生活方式是當前治療的基石，對于藥物治療仍需不斷探索。而Hp可能通過影響炎性因子引起胰島素抵抗、影響脂質代謝、改變腸道通透性及影響腸道菌群失調等，從而引起NAFLD 的發(fā)生與發(fā)展。但其具體機制仍未明確，尚需高質量的臨床和基礎研究闡明兩者內在的關聯(lián)，為NAFLD 的治療提供新的思路和線索。或許未來對于NAFLD 高風險和/或處于該疾病早期階段的患者，需進行篩查并根除Hp感染。