HR+/HER2-非轉移性老年乳腺癌患者輔助化療療效的研究進展

石雨舒雅 王蓓*

310003 浙江省中醫院（王蓓）

乳腺癌（Breast cancer，BC）是目前威脅女性健康的第一大癌［1］。激素受體陽性/人表皮生長因子受體2 陰性（HR+/HER2-）［2］是BC 中預后較好的分子分型約占70%，相較于年輕人老年BC 的生物學特性表現出更明顯HR+、HER2-傾向［3］。盡管HR+/HER2-預后較好但仍有患者死于復發轉移，高齡是影響預后的重要因素之一，近年來老年BC 的治療逐漸成為了國內外研究熱點。根治性切除術+輔助全身治療是BC主要治療手段，由于老年患者高度的特異性，術后內分泌治療（Endocrine therapy，ET）基礎上聯合化療（Chemotherapy，CT）是否獲益仍存在爭議，有效的預測評估模型是臨床醫生重要的決策依據。因此本文就近年文獻中針對老年HR+/HER2-BC化療療效和療效的預測方法進行了綜述。

1 老年HR+/HER2-BC輔助治療現狀

21 世紀初至今的研究確立了使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）5～10 年作為絕經后HR+/HER2-BC 術后標準內分泌治療方案［4］，因AI 的顯著療效此類型低危患者無需化療，國內外指南大多推薦對中高危患者行基因檢測根據復發風險度評分（RS）進一步預測化療獲益［5］。美國國立癌癥綜合網（NCCN）指南中絕經后HR+/HER2-患者T ≤0.5 cm 且pN0 可安全豁免化療；T＞0.5 cm 或pN1mi（≤2 mm 腋窩淋巴結轉移）或pN1（1～3 個陽性淋巴結）符合化療標準的患者行21 基因檢測，RS ≤26 可豁免化療［6］。中國抗癌協會BC 診治指南推薦HR+/HER2-BC 復發轉移風險（RR）低危豁免化療，pN0 且＞50 歲且RS ≤25 以及pN1 但RS ≤11、年齡＞50 歲臨床高風險但70 基因檢測為低風險的中危患者可豁免化療，其余均推薦化療［7］。但當前指南所依據的研究大多排除高齡（≥70 歲）患者，化療獲益的數據仍有限。由于個體基礎情況不同以及高級別證據資料的缺乏，老年HR+/HER2-BC 化療獲益與否仍爭議不斷，有效的評估預測方法尤為重要。

2 老年HR+/HER2-BC化療的爭議

2.1 化療有生存獲益 既往一些研究表示老年BC 的高死亡率可能與治療依從性差、化療使用率不足有關。DERKS 等［8］對合并癥與高齡對BC 預后的影響進行研究，結果表明≥70歲無合并癥BC 死亡累計發生率（22.2%，95%CI：17.5～26.9）高于＜70 歲的無合并癥患者（15.6%，95%CI：13.6～17.7），該隊列中的高齡組幾乎未接受化療（僅1%，且與合并癥狀態無關），該研究認為老年患者的低化療率可能是影響死亡率的原因之一。2020 年HO 等［9］在亞洲部分國家中對NCCN 指南推薦治療依從性差異和預后影響進行分析，研究發現指南依從性最差的是化療（18%），在≥70 歲的患者中未遵循指南推薦化療的患者總體存活率更差（hazard ratio，HR：1.31［1.03-1.66］），并且觀察到在LuminalA 型和三陰型BC 中按指南方案化療有更明顯的獲益。該研究為≥70 歲BC 人群提供了采用標準CT 可能獲益的依據。但這部分研究基于所有類型BC中得出的化療總存活率（OS），未進一步分析HR+/HER2-型在高齡或伴有合并癥、預期壽命較短等因素下化療是否依然獲益。

2020 年一項回顧性隊列研究［10］納入美國國家癌癥數據庫≥70 歲、ER+/HER2-、淋巴結陽性且共病評分2～3 分的1,543 例符合標準的BC（22%接受化療），非匹配隊列中化療組OS 顯著高于非化療組，592 例傾向性匹配分析隊列中兩組無統計學差異，矯正其他風險因素后化療組OS 有改善（HR：0.67；95%CI：0.48～0.93；P=0.02）。此項研究納入患有合并癥的患者，結果提示在矯正后化療組顯示生存獲益但也說明化療在該類患者中獲益有限。2021 年YAMADA 等［11］回顧性分析了56,093 例II/III 早期老年BC 的數據，結果表明≥75歲患者OS 顯著降低；化療對≥75 歲HR+/HER2-BC 有明顯獲益（HR：0.47，95%CI：0.25～0.88），T＞2 cm（HR：0.41，95%CI：0.21～0.81）、PR-（HR：0.18，95%CI：0.04～0.84）和1～3 個淋巴結陽性（HR：0.25，95%CI：0.08～0.78）者更甚。2023 年CORBAUX 等［12］對1,743 例＞70 歲早期BC 術后患者（15.4%接受化療）回顧性研究得出相似結論，但該研究未行分子分型的差異性比較。

2.2 化療無生存獲益 近幾年來由于老年患者化療使用率上升和研究的深入，也有部分針對老年HR+/HER2-BC 的試驗得出不同的結論。回顧性多中心研究試驗［13］結果表明LuminalA 伴有淋巴結陽性ET+CT 與單用ET 的5 年無復發生存率（DFS）和OS 率均無差異；該研究指出原發腫瘤大小和淋巴結受累嚴重程度與OS 率顯著相關，但輔助化療并不能改善其預后。研究納入統計的患者年齡跨度較大（28～98 歲）絕經狀態不同且ET+CT 治療組的患者年齡明顯偏小［平均：57.1（SD10.4）＜0.001，中位數：57］，這些因素可能是與TAMIRISA等［10］研究結果不同的原因。2020 年一項基于SEER 數據庫的研究根據不同年齡組和RS 分層分析HR+/HER2-且淋巴結無受累患者化療療效，發現僅在66～80 歲的中高危RS 組中輔助化療有受益，＞80 歲的患者可能弊大于利［14］。我國學者2021 年發表的一篇隨訪6 年的針對≥70 歲BC 治療和預后關系的研究中納入175 例Ⅰ～Ⅲ期患者（其中HR+/HER2-占64.2%）結果顯示化療與否對0S 及DFS 均無統計學差異［15］。該研究的局限性在于并未進一步將HR+/HER2-患者接受化療與預后關系進行分析，且納入的病例初診時間較早可能存在較多偏倚；其與2018 年彭媛等［16］的研究結果類似，兩項研究都只進行了化療療效的總體比較不涉及不同分子分型化療療效的差異。

2022 年一項三期隨機對照研究ASTER70s 試驗［17］對≥70歲且ER+/HER2-的患者進行基因分級指數評分，交界性及高基因分級指數的患者隨機分配至ET+CT 組和單獨ET 組，結果表明兩組間OS 無顯著差異（HR：0.79，CI：0.60～1.03，P=0.08）。盡管結果提示高基因分級指數不是預測化療獲益的有效指標，但該研究是目前首次針對此類患者的前瞻性RCT試驗，其證據指數高具有重要意義，試驗中納入的患者中淋巴結陽性和組織學3 級分別占46%、38.3%，而在這些亞組中均未發現化療有顯著獲益，提供了這部分患者臨床上豁免化療的依據。

3 輔助化療療效的預測模型

臨床上通常需要根據患者年齡、腫瘤大小、淋巴結受累、腫瘤分級、合并癥、化療毒性反應等充分評估復發死亡風險和化療益處以制定最佳治療方案。這些預測模型經證實具有廣泛的適用性，可以有效幫助醫生預測患者的轉歸和輔助治療的預期獲益。目前21 基因檢測和70 基因檢測已被證實可以區分具有不同預后的早期HR/HER2-BC［18］，國內外指南據此推薦化療，同時近年來一些新的預測模型也在開發和驗證中。

3.1 多基因檢測 21 基因檢測是第一個也是目前唯一一個經過臨床驗證可用于預測ET+CT 對降低RR 益處的基因檢測法。N0 患者僅RS ≥31 化療可獲益［19］，N2 及以上的高臨床RR 均推薦化療，尚未證明RS 可預測N1 化療獲益；近年來有研究指出老年HR/HER2-伴pN1 的患者中化療無獲益［15］。指南依據的大部分研究排除＞75 歲的患者，但高齡患者患有合并癥的可能性更高，相比于年輕患者化療耐受性更差，更可能出現化療并發癥［20］，RS 評估后能安全豁免化療的老年患者可以有效避免過度治療帶來的不良影響、減輕身心壓力、提高生存質量。70 基因檢測可以識別臨床高危而低原處復發可能的亞組，MINDACT 隨機試驗［21］證實該亞組中化療無獲益，并且該亞組中N1 期患者加用輔助化療亦無顯著OS 率改善。其他尚未被國內外指南廣泛采用的基因檢測預測方法也得出相似的結論，如50 基因檢測復發風險（ROR）將HR/HER2-患者分為低、中和高ROR 風險組，證實低ROR 的N0N1 患者AI10 年基礎上聯合CT 獲益有限［22-23］。

3.2 其他 目前臨床上基因檢測的使用性仍然有限，尤其老年患者，這可能與各年齡層的經濟、文化、對疾病認知程度不同等相關。WILLIAMS 等［24］利用臨床病理特征對淋巴結陰性＞50 歲HR+/HER2-患者的RS 進行預測，證實該模型對預測RS 有高度特異性（97.3%）；另有研究評估了研究組模型對＞50 歲HR+/HER2-患者高RS（＞25）風險的預測能力［25］，使用統計模型對無法進行基因檢測患者的化療決策有所幫助。但兩項研究均排除了淋巴結陽性的患者對N1 期患者的治療指導無意義。

特異指標預測化療預后的研究也在不斷進行中，WSGAGO EC-Doc［26］探索基因組、中心分級、免疫組化亞型和IHC4 的預后影響，構建的基因預測指數是HR+/HER2-BC患者RS 的高效預測指標；GONG 等［27］研究microRNA 特征的預后價值，并證實據此分類確定的高風險患者從化療中獲益更多；LEE 等［28］開發和驗證的基于NGS 的多基因檢測也可預測遠處RR 從而指導化療決策；評估腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和HER2-早期患者復發評分結果的預后關系的研究指出HR+/HER2-患者高TILs 與陰性預后參數相關，但仍然表現出良好的5 年生存率［29］；SESTAK 等［30］的研究表明高EPclin 評分的ER+/HER2-BC 可從化療獲益。

4 小結與展望

目前化療是否獲益仍有爭議，但是近幾年在高齡患者的研究中更多結果未顯示明顯化療獲益。積極鼓勵有條件的老年HR+/HER2-患者行基因檢測或應用療效預測工具，可識別豁免化療者避免過度治療，也可篩選可能化療獲益且對生存時間有較高期待的患者，幫助臨床醫生制定治療方案。RS 與年齡具有相關性，但目前還缺乏相關年齡分層的RS 等級標準的研究，進一步研究能幫助準確評估老年HR+/HER2-BC 的化療獲益。