基于肝脾相關(guān)理論辨治非酒精性脂肪性肝病*

李水洪,韓秀珍,李巖,任娜,商洪濤

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210009

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種代謝應(yīng)激性肝病,與胰島素抵抗、遺傳易感性等因素密切相關(guān),以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要病理特征,疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。隨著人們生活方式以及社會環(huán)境的改變,NAFLD已成為大多數(shù)地區(qū)主要的慢性肝病類型,其發(fā)病率正在逐年上升[2]。近年來,隨著腸道微生態(tài)相關(guān)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡與NAFLD、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝癌等多種肝病密切相關(guān)。1998年,Marshall首次提出“腸-肝軸”概念,指腸道與肝臟在解剖上共同源于內(nèi)胚層,在功能上相互影響,主要通過門靜脈循環(huán)、膽道系統(tǒng)以及肝腸淋巴系統(tǒng)等途徑溝通[3],與中醫(yī)的肝脾相關(guān)理論相似,即肝藏象與脾藏象系統(tǒng)相互協(xié)調(diào),克而為用,維持協(xié)調(diào)人體的消化吸收、氣血運(yùn)行及水液代謝等功能[4]。腸道菌群被認(rèn)為是一種代謝“器官”,不僅幫助宿主攝取營養(yǎng)和能量、修飾免疫系統(tǒng),還能產(chǎn)生一系列代謝物以調(diào)節(jié)宿主代謝,使得腸道與遠(yuǎn)端器官存在聯(lián)系[5]。NAFLD被認(rèn)為是以肝臟病變?yōu)橹鞯拇x綜合征,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其發(fā)病機(jī)制的研究,腸-肝軸可能是NAFLD區(qū)別于其他代謝綜合征組分的關(guān)鍵。因此,本文基于中醫(yī)藏象學(xué)說,闡述中醫(yī)肝脾相關(guān)理論與腸-肝軸之間的關(guān)系,并回顧相關(guān)臨床研究,從調(diào)節(jié)腸-肝軸角度為NAFLD提供可行的中醫(yī)藥治療方案。

1 NAFLD的中醫(yī)病因病機(jī)

NAFLD屬于中醫(yī)學(xué)“肝癖”“脅痛”“積證”“肥氣”等范疇,飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、久病體虛、稟賦不足為主要病因,病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),脾虛失運(yùn)為本,痰濁瘀血為標(biāo),涉及濕、痰、濁、熱、瘀等病理因素,病位在肝,與脾、腎相關(guān)[6]。NAFLD與胰島素抵抗、脂毒性密切相關(guān),為代謝紊亂性肝病,中醫(yī)認(rèn)為脂質(zhì)、葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)相當(dāng)于脾胃運(yùn)化的水谷精微之氣,當(dāng)飲食不節(jié)、勞逸失度或情志失調(diào)、肝郁乘脾導(dǎo)致脾失健運(yùn)時,物不歸正化,濕從內(nèi)生,或久病體虛、稟賦不足者,腎氣化失司,氣血津液運(yùn)行不暢,可化生痰飲、膏濁、瘀血等病理產(chǎn)物,日久可蘊(yùn)濕生熱,沉積于肝臟,發(fā)為肝癖。治療上以理氣化濕、祛痰化瘀為主。過多的脂質(zhì)異常沉積于肝臟而引發(fā)的慢性低度炎癥是NAFLD的重要機(jī)制,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示此病與腸道微生態(tài)紊亂密切相關(guān),腸道微生態(tài)紊亂可通過改變腸道微生物組成、破壞腸黏膜屏障、干擾物質(zhì)代謝及破壞免疫穩(wěn)態(tài)等方式引起肝臟代謝營養(yǎng)物質(zhì)異常、激活炎癥損傷,相當(dāng)于中醫(yī)理論中的肝脾不調(diào)、升清降濁功能紊亂。

2 中醫(yī)學(xué)肝脾相關(guān)理論

2.1 肝脾相關(guān)的中醫(yī)學(xué)內(nèi)涵《素問·玉機(jī)真臟論》言:“五臟相通,移皆有次,五臟有病,則各傳其所勝。”指出臟腑之間在生理功能上相互聯(lián)系,在病理變化上按一定規(guī)律相互傳變。肝脾相關(guān)是指肝脾兩大藏象系統(tǒng)之間密切相關(guān),在生理狀態(tài)下相互促進(jìn),如疏泄與運(yùn)化相互為用,藏血與統(tǒng)血相互協(xié)調(diào),在病理狀態(tài)下相互傳變,如肝病傳脾,脾病及肝。

生理上,肝性主動,內(nèi)藏啟迪升發(fā)之氣,有助于脾升胃降,推動脾胃運(yùn)化功能的正常發(fā)揮,使中焦氣機(jī)協(xié)調(diào),周流不息,同時將膽汁排泄至小腸,進(jìn)一步幫助飲食物的消化吸收。如《血證論》云:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化。”周學(xué)海在《讀醫(yī)隨筆》論述脾:“性鎮(zhèn)靜……靜則易郁,必借木氣以疏之。”脾土為至陰之類,主靜,性善壅滯易郁,需要借助肝的疏泄之性才可避免發(fā)生陰凝壅滯之證。脾氣健旺,則水谷精氣充足,布散精氣,灌溉諸臟,肝氣得以濡養(yǎng),則肝氣條達(dá)、疏泄有職。如劉完素在《名醫(yī)方論》云:“肝為木氣,全賴土以滋培……中氣虛,則九地不升,而木因之郁……人知木克土,不知土升木,知言哉!”脾為氣血之源,主生血、統(tǒng)血,脾氣健運(yùn),統(tǒng)血有度,精血化源充足,則肝有所藏,藏瀉有權(quán),可根據(jù)人體生理活動的需要調(diào)節(jié)血液分布,使氣血運(yùn)行無阻。

若肝失疏泄,氣機(jī)郁滯,可橫逆犯脾,中焦氣機(jī)斡旋失司,則脾失健運(yùn),升降失職。或脾滯濕阻,壅滯氣機(jī),影響肝氣條達(dá),蘊(yùn)濕化熱,郁蒸肝膽,形成土壅木郁之證。均可表現(xiàn)情志抑郁、胸悶太息、納呆腹脹、便秘或腹瀉等肝脾不調(diào)證候。若脾氣虧虛,血液生化無源或失于統(tǒng)攝,血溢脈外,可致肝血不足,失于濡養(yǎng)。

2.2 肝脾不調(diào)是NAFLD的基本病機(jī)脾為人體物質(zhì)代謝的中心環(huán)節(jié),“飲食自倍,腸胃乃傷”,當(dāng)人體過食肥甘厚膩,超出脾胃運(yùn)化的能力時,易引起脾胃氣機(jī)阻滯,或素體脾虛,運(yùn)化功能不足,或因脾主四肢肌肉,人體活動減少,壅滯氣機(jī),脾失健運(yùn),水谷精微不歸正化、失于輸布,則化為水濕,濕聚成痰,停積于體內(nèi)。土病及木,濕性黏滯,阻滯氣機(jī),肝氣條達(dá)不暢,調(diào)節(jié)人體津液代謝失職,膽汁排泄受阻,不能促進(jìn)脾胃運(yùn)化,加重中焦氣機(jī)壅滯,不能“泌糟粕,蒸津液”,清濁難分,濁從中而化,形成病理循環(huán)。另一方面,肝喜條達(dá)而惡抑郁,現(xiàn)代社會人們常處于高壓力、慢性應(yīng)激以及不良作息習(xí)慣的狀態(tài)下,易導(dǎo)致暗耗肝血、肝氣虛弱,肝氣疏泄不暢,三焦氣化失調(diào),推動人體代謝失職,濕阻氣郁日久,易蘊(yùn)濕生熱,血行不暢,易于化瘀,濕、痰、濁、熱、瘀等病理產(chǎn)物沉積于肝臟,發(fā)為“肝癖”。

3 腸-肝軸紊亂是NAFLD的重要機(jī)制

NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,主要涉及代謝、遺傳以及腸道微生態(tài)等多種因素[2]。人體腸道微生態(tài)由腸道微生物及其所生活的環(huán)境構(gòu)成,與宿主之間是一種互利共生的關(guān)系[5]。在健康狀態(tài)下,宿主與微生物處于生態(tài)平衡狀態(tài),宿主可以影響腸道微生物的組成和功能,腸道微生物參與宿主的物質(zhì)代謝、免疫系統(tǒng)的形成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能等。飲食、抗生素、年齡、環(huán)境、遺傳等多種因素可擾亂腸道微生態(tài),使腸道共生菌和致病菌物種的比例異常,引起微生物組結(jié)構(gòu)和功能紊亂,即腸道微生態(tài)失衡[7]。腸-肝軸是腸道及其微生物群與肝臟之間雙向溝通的重要途徑,如肝臟分泌的抗體以及膽汁排入腸道后,可調(diào)節(jié)腸道菌群組成,肝臟中約3/4的血供來自腸道,腸道的血液經(jīng)門靜脈系統(tǒng)回流到肝臟,其中包含飲食分子、環(huán)境毒素、微生物代謝產(chǎn)物和腸促胰島素等物質(zhì),使肝臟長期暴露于來自胃腸道的多種抗原,因此腸道黏膜屏障及肝臟的固有免疫系統(tǒng)對于防止腸道中的有害菌或毒性產(chǎn)物傳播至關(guān)重要[8-10]。NAFLD患者較正常人群的微生物組成有異,異常的腸道微生物群可引起腸黏膜屏障破壞,從而使腸道抗原、細(xì)菌及其產(chǎn)物進(jìn)入肝臟,引發(fā)肝臟炎癥、損傷,釋放的血管活性物質(zhì)和炎癥因子等物質(zhì)隨血液循環(huán)至腸道,又可進(jìn)一步造成腸黏膜缺血、缺氧以及血管通透性增加等,加重腸道功能障礙,形成惡性循環(huán)[11]。腸道微生態(tài)紊亂通過腸-肝軸途徑促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展,可能的作用機(jī)制有以下幾種情況。

3.1 腸道微生物成分改變NAFLD患者具有腸道菌群總多樣性和豐富度降低的特點(diǎn),通常轉(zhuǎn)變?yōu)楦嗟暮癖诰透俚臄M桿菌,糞桿菌、糞球菌及瘤胃球菌豐度降低、普雷沃氏菌及鏈球菌豐度增加,與促進(jìn)全身炎癥有關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食小鼠與正常飲食小鼠的腸道菌群組成相比,革蘭陰性細(xì)菌比例增加[13],弗格森埃希菌(Escherichia fergusonii)是一種促進(jìn)NAFLD發(fā)生發(fā)展的特定細(xì)菌,該菌及其產(chǎn)物可抑制脂質(zhì)氧化并促進(jìn)肝脂生成[14]。

3.2 腸道屏障功能破壞腸道菌群失調(diào)可損傷腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間連接、破壞血管屏障而引起腸道通透性增加,細(xì)菌、毒素、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和炎癥因子等有害物質(zhì)可通過門靜脈系統(tǒng)易位至肝臟,激活肝臟固有免疫反應(yīng),上調(diào)肝臟門靜脈系統(tǒng)TLP配體水平,激活了肝巨噬細(xì)胞和星狀細(xì)胞上的TLR4,促進(jìn)炎癥和纖維化,TLR通路的激活可以促使細(xì)胞核中NF-κB異位,誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,觸發(fā)促炎級聯(lián)反應(yīng),肝巨噬細(xì)胞還可分泌腫瘤生長因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、腫瘤生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF),并刺激肝星狀細(xì)胞,TNF-α可抑制胰島素受體及其底物-1,導(dǎo)致胰島素抵抗[15-16]。

3.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物變化如過量碳水飲食與腸道蠕動減少引起的結(jié)腸細(xì)菌過度生長都可增加內(nèi)源性乙醇的發(fā)酵生成,乙醇可影響腸道微生物組成及功能、破壞腸黏膜屏障、損傷腸道相關(guān)淋巴組織(gut-associa ted lympho idtissue,GALT),對肝細(xì)胞有一定的毒性[17-18];膽堿合成減少,導(dǎo)致處理脂肪酸的VLDL水平降低,導(dǎo)致肝脂肪沉積和胰島素抵抗[19];短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是結(jié)腸菌群降解機(jī)體難以消化的多糖生成的,主要包括乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽,具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、修復(fù)腸黏膜屏障等作用,腸道微生態(tài)紊亂時生成減少,影響功能發(fā)揮[20];膽汁酸由肝臟代謝膽固醇生成,由腸道菌群進(jìn)行脫羥基及差異異構(gòu)化修飾,腸道菌群失調(diào)可影響膽汁酸池水平,進(jìn)而導(dǎo)致膽汁酸受體腸道FXR信號表達(dá)下降,可損傷腸黏膜屏障及影響糖脂代謝平衡[21]。

3.4 免疫功能紊亂肝臟是一個先天免疫器官,富含多種免疫細(xì)胞,并產(chǎn)生人體中的大部分免疫分子,腸道微生物對宿主免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)和促進(jìn)發(fā)育的作用,由于肝臟不斷接收來自腸道的富含菌群代謝物、飲食和環(huán)境抗原的血液,肝臟既需要耐受這些無害物質(zhì)又要時刻警惕有害物質(zhì),腸道與肝臟之間的免疫穩(wěn)態(tài)可以避免過度免疫引起的無菌性炎癥或免疫不足引起的慢性感染和癌癥,當(dāng)免疫穩(wěn)態(tài)被打破時,可引起肝臟劇烈的免疫反應(yīng),造成肝臟病變和損傷,釋放的炎性因子等物質(zhì)可隨血液循環(huán)至腸道等器官,引起慢性低度炎癥[5,22-23]。

3.5 內(nèi)分泌不足腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官,腸道上皮中的內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cell,EEC)可分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)等腸促胰島素,與胃腸蠕動、食欲控制和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等生理功能有關(guān),可刺激胰腺分泌胰島素和胰高血糖素,有助于維持人體糖脂代謝平衡。有研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠腸道菌群組成改變,結(jié)腸L細(xì)胞數(shù)量減少,GLP-1分泌和受體數(shù)量下降,從而促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展[24]。目前已有大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明,GLP-1類似物、DDP-1或DDP-4抑制劑具有減輕體質(zhì)量、減少脂質(zhì)沉積、降肝酶、抗炎等作用,在改善NAFLD方面具有較好的效果[25-27]。

4 肝脾相關(guān)理論與腸-肝軸相通

4.1 生理方面中醫(yī)學(xué)認(rèn)識飲食物的消化吸收與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)涉及的臟器、過程大致相似。《素問·六節(jié)藏象論》云:“脾胃大腸小腸三焦膀胱者,倉廩之本,營之居也,名曰器,能化糟粕,轉(zhuǎn)味而入出者也……此至陰之類,通于土氣。”脾與胃、大腸、小腸、三焦、膀胱均為倉廩之本,通于土氣,共同參與水飲食物的消化、吸收、代謝及排泄過程,胃受納腐熟后,下送小腸以分清泌濁,濁者由大腸排泄至體外,清者由脾吸收,脾氣散精,使五臟六腑、形體官竅得以充養(yǎng)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),腸道微生態(tài)不僅能幫助宿主進(jìn)行飲食物的分解、吸收、代謝,還能調(diào)節(jié)和修飾宿主的免疫系統(tǒng),這與“脾為之衛(wèi)”理論相似,衛(wèi)氣是護(hù)衛(wèi)機(jī)體的正氣,與肺、脾、腎有關(guān),重點(diǎn)在脾,脾氣健運(yùn),則氣血充足,充養(yǎng)衛(wèi)氣,衛(wèi)氣循行于人體皮膚、黏膜、體內(nèi)的腸腔等組織發(fā)揮御邪防病作用,類似于肌表屏障、腸道黏膜屏障[28]。由于古早時期的社會文化等影響,中醫(yī)關(guān)于人體解剖學(xué)的內(nèi)容相對欠缺,張錫純認(rèn)為:“古人不名胰而名散膏……而時時散其膏液于十二指腸之中……故曰散膏,為脾之附臟。”明確提出胰腺附于脾,與胃、大腸、小腸等同屬于脾藏象系統(tǒng),胰腺分為外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分,外分泌腺分泌胰液,排入十二指腸中,參與飲食物的消化吸收,與中醫(yī)脾主運(yùn)化水谷相似;內(nèi)分泌腺分泌胰島素、胰高血糖素等激素,中醫(yī)脾氣散精與胰島素促進(jìn)人體細(xì)胞攝取葡萄糖,獲取能量以供各組織正常活動的功能類似[29]。中醫(yī)藏象理論認(rèn)為,脾包含了胃、大腸、小腸、胰腺等臟器的功能活動,共同為人體提供水谷精微并增強(qiáng)衛(wèi)氣,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)參與上述功能。有學(xué)者認(rèn)為,中醫(yī)脾的生物學(xué)內(nèi)涵是腸道菌群參與宿主營養(yǎng)吸收、御邪護(hù)體、代謝及免疫調(diào)節(jié)等功能,腸道微生態(tài)是中醫(yī)脾重要的物質(zhì)基礎(chǔ)[4,30]。

解剖醫(yī)學(xué)中的肝臟具有解毒、代謝、分泌膽汁、造血儲血及調(diào)節(jié)血量、免疫等功能,與中醫(yī)肝主疏泄、主藏血功能相類。有研究認(rèn)為肝主疏泄主要是通過分布在各種管腔平滑肌的舒縮,實(shí)現(xiàn)推動氣、血、精、津液等物質(zhì)在體內(nèi)運(yùn)行的調(diào)節(jié)功能[31]。大腸具金體而兼土性,功能降瀉濁氣,明代李梴在《醫(yī)學(xué)入門·臟腑》中首次提出“肝與大腸相通”“肝病宜疏通大腸,大腸病宜平肝經(jīng)”。肝與膽互為表里,膽為清凈之腑,內(nèi)藏精氣,藏而不瀉,無法為肝排泄?jié)釟?而大腸末端之魄門“亦為五臟使”,可為肝泄?jié)釟?使肝氣條暢,肝氣疏泄又可調(diào)節(jié)大腸降濁,故肝與大腸相通[32-33],這與腸-肝軸理論相似。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝與腸道之間通過門靜脈、膽道、體循環(huán)等途徑相互聯(lián)系,胃腸道可將富含營養(yǎng)物質(zhì)的血液經(jīng)門靜脈輸送至肝臟,即“食氣入胃,散精于肝”,腸道菌群可調(diào)控膽汁酸池水平及膽汁酸的合成,促進(jìn)膽固醇代謝,腸黏膜屏障作為機(jī)體與外界接觸的重要“防線”,使肝臟免受外源性抗原侵害,可看作大腸為肝瀉濁,免受濁邪侵襲的生理表現(xiàn);肝臟可生成膽汁,幫助胃腸道消化食物并調(diào)節(jié)腸道菌群組成。

4.2 病理方面若情志不舒,肝疏泄失職,橫逆犯脾,脾失健運(yùn),水谷精微失于敷布,清濁不分。肝疏泄失職,即調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌舒縮功能失調(diào),可導(dǎo)致胃腸蠕動不足、膽汁排泄不暢、腸道微循環(huán)阻滯以及微生態(tài)紊亂等,影響機(jī)體消化代謝功能。過食肥甘或勞逸失度,脾失健運(yùn),濕邪中阻,困阻氣機(jī),影響肝氣疏泄,為脾病及肝。即飲食、環(huán)境等因素可影響胃腸道消化吸收功能及腸道微生態(tài),如腸道菌群組成變化、腸黏膜屏障破壞,引起細(xì)菌和內(nèi)毒素移位,激發(fā)肝臟免疫反應(yīng),產(chǎn)生的炎癥因子及血管活性物質(zhì)又可加重腸道微生態(tài)損害。無論肝病及脾或脾病及肝,兩者常互為因果,形成惡性循環(huán),常表現(xiàn)為脅肋脹痛、情志抑郁、脘腹痞滿、大便黏滯不爽或泄瀉、納差、困倦乏力等肝脾不調(diào)癥狀。治療上常遵循“肝病實(shí)脾,脾病調(diào)肝”的肝脾同調(diào)原則[34],健脾化濕與疏泄肝氣兼施,使肝調(diào)達(dá)則和、脾健運(yùn)則順。

綜上,中醫(yī)肝、脾與腸道及其微生態(tài)聯(lián)系密切,腸道及腸微生態(tài)屬于脾藏象系統(tǒng)的內(nèi)容,肝脾相關(guān)可表現(xiàn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中肝與腸道的聯(lián)系,腸-肝軸學(xué)說豐富了中醫(yī)肝脾相關(guān)理論。根據(jù)肝脾相關(guān)理論及腸-肝軸學(xué)說的聯(lián)系,中醫(yī)從調(diào)和肝脾角度入手,以調(diào)節(jié)腸-肝軸的代謝與免疫平衡,是防治NAFLD的重要思路。

5 從調(diào)和肝脾論治NAFLD

傳統(tǒng)中醫(yī)藥在整體觀和辨證論治原則的指導(dǎo)下,從調(diào)和肝脾角度診治肝脾相關(guān)疾病,在現(xiàn)代消化系統(tǒng)疾病中,尤其是與腸-肝軸相關(guān)的疾病中,獲得了較好的治療效果[35]。目前已有大量研究表明中藥單體、中藥成分、中藥復(fù)方可通過調(diào)控腸-肝軸防治NAFLD[36]。本文將從調(diào)節(jié)腸道微生物組成、修復(fù)腸黏膜屏障以及平衡膽汁酸代謝3個方面,梳理調(diào)和肝脾類中藥復(fù)方治療NAFLD的效果,闡述與腸-肝軸相關(guān)的藥理機(jī)制,為調(diào)和肝脾類中藥用于治療NAFLD提供科學(xué)理論依據(jù)。

5.1 調(diào)節(jié)腸道微生物組成四逆散出自《傷寒論》,主要由柴胡、枳殼、白芍、炙甘草組成,是調(diào)和肝脾的經(jīng)典方劑,具有疏肝理脾、透邪解郁的功效,臨床常用于治療肝膽、胃腸等疾病。Wei等[37]應(yīng)用四逆散治療高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠,可減輕體質(zhì)量,降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、TNF-α水平,肝組織學(xué)顯示肝總膽固醇、三酰甘油和脂滴含量減低,表明四逆散可改善肝臟脂肪變性和炎癥。Zhu等[38]發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠在服用四逆散后,腸道菌群組成及功能發(fā)生了改變,其中振蕩螺旋菌Oscillospira可能是四逆散組的特殊微生物,與高蛋白飲食有關(guān),對NAFLD或宿主都產(chǎn)生有益影響。

逍遙散由四逆散加減而得,具有調(diào)和肝脾、疏肝解郁、養(yǎng)血健脾功效。納入了12項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示,逍遙散可通過降低NAFLD患者的血清總膽固醇、三酰甘油、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和脂聯(lián)素水平[39],還可改善肝纖維化,調(diào)節(jié)腸道菌群組成,降低內(nèi)毒素,對肝臟有保護(hù)作用[40]。周志強(qiáng)[41]應(yīng)用逍遙散治療高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠,研究顯示,逍遙散可通過增加梭菌、Faecalibaculu類有益菌群,減少M(fèi)uribaculaceae類有害菌群來調(diào)節(jié)腸道菌群組成。

5.2 修復(fù)腸黏膜屏障當(dāng)歸芍藥散是張仲景創(chuàng)制的調(diào)和肝脾經(jīng)典方。彪雅寧等[42]將此方用于高脂飲食的NAFLD模型大鼠,治療后血清和肝組織中總膽固醇、三酰甘油、丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)水平下降,Keap1/Nrf2信號通路表達(dá)升高,以抵抗NAFLD的氧化應(yīng)激損傷。此方可修復(fù)腸黏膜屏障,緊密連接蛋白是腸道機(jī)械屏障的重要結(jié)構(gòu),主要由閉塞素occludin、閉塞蛋白、連接黏附分子和ZO蛋白組成,其中閉塞素和ZO-1蛋白結(jié)合可形成TJ的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)[43]。有研究顯示,當(dāng)歸芍藥散可能通過促進(jìn)回腸及結(jié)腸的occludin、ZO-1蛋白表達(dá),對NAFLD模型大鼠發(fā)揮保護(hù)腸黏膜屏障、降低腸道通透性的作用[44]。

參苓白術(shù)散,功能補(bǔ)脾益肺,在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動、改善代謝和免疫等方面具有較好療效,一項(xiàng)Meta分析顯示,參苓白術(shù)散組的有效率均高于對照組,可顯著降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、三酰甘油水平[45]。Zhang等[46]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可減輕高脂喂養(yǎng)的NAFLD模型大鼠的體質(zhì)量,改善肝功能,降低血清內(nèi)毒素及抑制相關(guān)炎癥因子的表達(dá),在腸道微生態(tài)方面,參苓白術(shù)散減輕了結(jié)腸充血水腫,增加閉塞素含量,修復(fù)腸黏膜,并增加了雙歧桿菌、厭氧菌這類產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌豐度,SCFAs中的丁酸鹽和丙酸鹽成分可結(jié)合結(jié)腸上皮細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體GPR43,對于保護(hù)腸黏膜、維持正常的腸道通透性具有重要意義。

大柴胡湯是治療肝膽病的經(jīng)典方劑。Cui等[47]利用大柴胡湯對NAFLD模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可增加Romboutsia、擬桿菌、乳酸桿菌、Akkermansia和Turicibacter這類有益菌的相對豐度,有利于SCFAs的合成及調(diào)節(jié)血脂異常。此外,有研究認(rèn)為Akkermansia可改善高脂飲食小鼠的腸道屏障功能和IR[48]。高譽(yù)珊等[49]應(yīng)用大柴胡湯及其拆方治療NAFLD大鼠,利用電鏡觀察腸組織可見腸細(xì)胞間隙顯著縮小。Yang等[50]認(rèn)為大柴胡湯可降低肝組織炎性因子表達(dá),上調(diào)腸道slgA、腸閉塞素、ZO-1 蛋白和mRNA表達(dá)(腸道slgA是腸道免疫屏障的重要成分,可中和外來抗原以保護(hù)機(jī)體),具有保護(hù)腸黏膜機(jī)械和免疫屏障的雙重作用。

5.3 平衡膽汁酸代謝茵陳蒿湯出自《傷寒論》,是治療黃疸等肝膽病的經(jīng)典方劑,由茵陳、梔子、大黃組成,全方具有清熱利濕之功。劉悅[51]用此方治療濕熱型NAFLD患者,可顯著降低肝酶、血脂及炎性因子水平,使腸桿菌及腸球菌等機(jī)會致病菌數(shù)量下降,雙歧桿菌及乳酸菌等益生菌增加,發(fā)揮保肝、降血脂及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境的作用。FXR可維持膽汁酸穩(wěn)態(tài),保護(hù)肝臟免受膽汁酸毒性損害,還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制肝臟炎癥,在NAFLD患者中表達(dá)不足[52]。劉馨燭[53]研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可升高高脂誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠肝組織FXR蛋白表達(dá),調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn),并降低脂肪合成關(guān)鍵因子SREBP-1c表達(dá),減少脂肪酸生成,降低三酰甘油及膽固醇水平。邱劍楠[54]對高脂誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠進(jìn)行腸道菌群和代謝組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可影響NAFLD模型小鼠腸道菌群組成,降低擬桿菌豐度,促進(jìn)肝組織FXR/SHP表達(dá),降低SREBP-1c、CD36表達(dá),從而改善膽汁酸、脂肪酸代謝,減輕肝臟脂質(zhì)沉積。

柴胡疏肝散是由張景岳創(chuàng)制的名方,具有疏肝理氣、活血止痛之效,當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)其治療NAFLD患者具有較好的臨床療效。謝維寧等[55]應(yīng)用此方對NAFLD患者進(jìn)行治療,有效率達(dá)81.08%,治療后柴胡疏肝組患者在保肝、降血脂、改善腸道微生態(tài)及免疫微環(huán)境方面療效顯著。Nie等[56]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)得出柴胡疏肝散治療NAFLD的關(guān)鍵靶基因是PPARγ、FXR、PPARα和RARα,并對其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,結(jié)果顯示PPARγ、FXR、PPARα和RARα的 mRNA 表達(dá)水平上調(diào),NAFLD模型大鼠在體質(zhì)量、肝臟組織病理學(xué)、血清和肝臟脂質(zhì)方面均有改善效果。婁靜等[57]應(yīng)用柴胡疏肝散治療肝內(nèi)膽汁淤積模型大鼠,發(fā)現(xiàn)使用柴胡疏肝散組大鼠肝組織病理損傷顯著減輕,肝酶水平降低,GSH-Px、SOD、FXR蛋白表達(dá)升高,認(rèn)為此方可能通過調(diào)控FXR/Nrf2/ARE通路發(fā)揮保護(hù)肝臟作用。

6 結(jié)語

肝脾相關(guān)理論最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》,由后代醫(yī)家進(jìn)一步發(fā)展論述,通過近現(xiàn)代醫(yī)家的深入研究,相關(guān)內(nèi)涵得到進(jìn)一步的升華。腸-肝軸紊亂是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制,也是目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn),中醫(yī)肝脾相關(guān)理論與腸-肝軸有相通之處,論治NAFLD具有優(yōu)勢,其中調(diào)控腸道微生態(tài)可能是調(diào)和肝脾類方藥潛在的作用機(jī)制,但當(dāng)前相關(guān)研究不夠全面,因此需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究探索其潛在的作用機(jī)制,更為系統(tǒng)地總結(jié)機(jī)理,為臨床干預(yù)NAFLD提供可行的策略。