HIV/AIDS并發(fā)亞臨床結(jié)核病現(xiàn)狀研究進(jìn)展

劉美君 李鋒

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV) 感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是嚴(yán)重威脅人類健康的慢性傳染病。目前仍是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域重點關(guān)注的問題。HIV感染者常因機(jī)體抵抗力極度下降而出現(xiàn)多種感染。結(jié)核病(tuberculosis,TB)是HIV感染者最常見的機(jī)會性感染之一,也是疾病進(jìn)展的主要影響因素之一。亞臨床結(jié)核病(subclinical tuberculosis,STB)是介于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染與活動性結(jié)核病之間的一種疾病狀態(tài),又稱為無癥狀結(jié)核。STB不僅嚴(yán)重影響了HIV/AIDS患者的預(yù)后及生存質(zhì)量,同時也加速了結(jié)核病的進(jìn)一步傳播。早期發(fā)現(xiàn)和診斷STB對于HIV/AIDS患者至關(guān)重要。對降低其進(jìn)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險以及阻斷傳播和改善疾病預(yù)后具有重要意義。筆者從HIV/AIDS并發(fā)STB患者的流行現(xiàn)狀、臨床特征、篩查方法、治療方案及預(yù)防措施等角度出發(fā),對這一重要公共衛(wèi)生問題的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,為制定降低 HIV/AIDS并發(fā)STB患者的措施提供科學(xué)依據(jù)。

一、HIV/AIDS并發(fā)STB患者的流行現(xiàn)狀

根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布的《2023全球艾滋病防治進(jìn)展報告》顯示,截至2022年,全球共有3900萬例HIV感染者;其中新增感染者達(dá)到130萬例[1]。截至2020年末,我國約有105.3萬例HIV感染者,累計報告HIV相關(guān)死亡患者35.1萬例[2]。雖然目前我國AIDS疫情整體處于低流行水平,但是中國人口數(shù)量龐大且流動性較強(qiáng),增加了病毒傳播的潛在風(fēng)險。此外,教育水平和認(rèn)知程度以及HIV病毒株變異等因素也影響了我國的AIDS防治工作。

STB是指人體感染結(jié)核分枝桿菌并且沒有引起咳嗽、咳痰、盜汗等典型臨床癥狀,但是可以通過現(xiàn)有檢測方法探測到體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的存在[3-4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的《2023全球結(jié)核報告》顯示,2022年全球結(jié)核病估算發(fā)病患者約1060萬例,我國結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)約為74.8萬例[5]。2021—2022年全國報告的STB患者總數(shù)為3804例[6]。由于STB患者體內(nèi)活菌數(shù)量較低,傳統(tǒng)的分枝桿菌培養(yǎng)檢測方法效果有限,因此,許多STB患者未能被及時發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前在全球范圍內(nèi),STB的存在尚未得到足夠的重視,這不僅威脅到患者自身的健康,也可能成為結(jié)核病的傳染源,因此采取積極的預(yù)防和篩查措施至關(guān)重要。

未經(jīng)確診的STB在HIV/AIDS患者中具有相當(dāng)高的發(fā)病率,且其在HIV/AIDS患者中復(fù)發(fā)率也相對較高[7]。目前還沒有準(zhǔn)確估計的HIV/AIDS患者中STB發(fā)病率和患病率。既往發(fā)表的流行病學(xué)研究表明,HIV/AIDS并發(fā)STB患者的發(fā)病率高于年度結(jié)核病患者的報告率[8]。根據(jù)贊比亞-南非結(jié)核病及AIDS管控研究(Zambia-South Africa TB and AIDS Reduction, ZAMSTAR)試驗的結(jié)核病患病率研究,HIV感染使STB的患病風(fēng)險增加3倍[9]。HIV/AIDS患者STB的患病率因地域不同而存在差異,雖然我國AIDS患病率較南非等地區(qū)低,但鑒于我國龐大的人口基數(shù),HIV/AIDS并發(fā)STB患者的數(shù)量仍然不容忽視。盡管目前針對HIV/AIDS并發(fā)STB患者已有一些相關(guān)研究,但是STB在HIV/AIDS患者中仍未得到足夠的關(guān)注。

在流行人群中,關(guān)于HIV/AIDS并發(fā)STB患者危險因素的描述相對較少。Bajema等[10]研究表明,在未經(jīng)治療的HIV感染成年人中,STB的發(fā)病率相當(dāng)高,占所有結(jié)核病患者的23%,占全部篩查人群的4%。STB也更有可能出現(xiàn)在免疫功能嚴(yán)重受損的HIV/AIDS患者和感染史較長的HIV感染者中[11-12]。而在南非的一項在HIV感染孕婦中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),STB的發(fā)病率相當(dāng)高,患有STB的母親所生嬰兒比沒有感染結(jié)核分枝桿菌的母親所生嬰兒更容易出現(xiàn)不良結(jié)局[13]。此外,貧困和吸煙也被認(rèn)為是HIV/STB雙重感染的危險因素之一[14]。

我國是全世界30個HIV/TB雙重感染高負(fù)擔(dān)國家之一,大量STB患者尚未被發(fā)現(xiàn),這對于控制結(jié)核病的傳播、預(yù)防新發(fā)HIV感染以及規(guī)范HIV/AIDS患者中STB的診斷和治療構(gòu)成了重要挑戰(zhàn)。開展對于HIV/AIDS并發(fā)STB患者的相關(guān)深入研究至關(guān)重要,這不僅有助于早期預(yù)防和干預(yù),降低疾病傳播風(fēng)險,也有助于改善患者健康狀況。

二、HIV/AIDS并發(fā)STB患者的臨床特征

病原體和宿主防御之間復(fù)雜的相互作用驅(qū)動著早期STB的臨床進(jìn)展。疾病的持續(xù)時間和進(jìn)展軌跡與個體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。一些HIV/AIDS并發(fā)STB患者可能沒有明顯臨床癥狀,但在某些高危人群,例如AIDS晚期患者中,可能迅速從STB發(fā)展為活動性結(jié)核病[15]。一項HIV陽性隊列研究表明[16],STB患者中涂片陰性的比例明顯高于活動性結(jié)核病患者,這表明STB患者肺部細(xì)菌載荷程度通常較低。Oni等[11]對南非開普敦卡耶沙利日間醫(yī)院HIV感染者中的STB患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行了檢測,并將其與HIV感染者中活動性結(jié)核病患者和無結(jié)核病患者進(jìn)行比較。結(jié)果顯示,CD4+T細(xì)胞計數(shù)在無結(jié)核病患者中最高,在活動性結(jié)核病患者中最低,而STB患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)中位數(shù)介于兩者之間。

當(dāng)前,HIV/AIDS并發(fā)STB患者的臨床特征方面的研究較為有限。因此,迫切需要進(jìn)行HIV/AIDS并發(fā)STB患者的臨床癥狀的觀察性或前瞻性的研究證據(jù),以指導(dǎo)制定更有效的疾病防控策略。

三、HIV/AIDS并發(fā)STB患者的篩查和診斷

目前尚未有通過驗證的專門用于STB的篩查和診斷工具。理論上,傳統(tǒng)用于篩查和診斷活動性結(jié)核病的工具也可以用于STB的檢測,例如在病原學(xué)檢測方面的涂片鏡檢、痰培養(yǎng)等。但HIV/AIDS患者可能在STB階段無明顯臨床癥狀,或者癥狀輕微難以察覺,因此常規(guī)的癥狀篩查通常敏感度較低[17]。以下是幾種新近研發(fā)的用于結(jié)核病篩查的工具,為在HIV/AIDS患者中檢測STB提供了新的方向。

(一)GeneXpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)和GeneXpert MTB/RIF Ultra(簡稱“Xpert Ultra”)

世界衛(wèi)生組織指南明確推薦了Xpert檢測作為肺結(jié)核的初始診斷檢測方法[18]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn),與痰涂片相比,在HIV/AIDS患者中使用Xpert作為診斷方法能夠縮短檢測時間,然而其在HIV相關(guān)結(jié)核病患者中敏感度相對較低[19]。

為了應(yīng)對這一問題,Xpert的更新設(shè)計版——Xpert Ultra的檢測敏感度進(jìn)一步提高,尤其是在HIV陽性患者中表現(xiàn)更為顯著[20]。盡管目前關(guān)于其在HIV/AIDS并發(fā)STB患者中的研究證據(jù)相對較少,但鑒于其在涂片陰性結(jié)核病診斷中的重要作用,可以合理推測,在HIV/AIDS患者中Xpert Ultra 在STB診斷中具有重要價值。

(二)Truenat MTB和Truenat MTB Plus

Truenat是一種最新的分子檢測方法,采用實時聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)芯片技術(shù),具有經(jīng)濟(jì)實惠、操作簡單、診斷敏感度高和便攜性等綜合優(yōu)勢。經(jīng)過2020年創(chuàng)新性診斷基金會在4個國家的7個地點進(jìn)行多中心評估后,世界衛(wèi)生組織建議將TrueNat MTB或MTB Plus檢測作為結(jié)核病的初始診斷工具[21]。在一項HIV/AIDS患者進(jìn)行的前瞻性研究中,Ngangue等[22]對Truenat檢測的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行了評估。在HIV陽性結(jié)核病患者中,Truenat MTB Plus的敏感度為85%,而Xpert的敏感度為81%。Truenat MTB Plus檢測在艾滋病病毒感染者表現(xiàn)與Xpert相似。上述研究結(jié)果支持了將Truenat MTB Plus作為HIV/AIDS患者中結(jié)核病的敏感診斷檢測。未來應(yīng)開展更多的前瞻性研究,以驗證該方法在HIV/AIDS患者中STB檢測的準(zhǔn)確性。

(三)LF-LAM

由于STB患者體內(nèi)的病原菌數(shù)量相對較低,大多數(shù)患者沒有癥狀性咳嗽,可能無法產(chǎn)生高質(zhì)量的痰標(biāo)本,尤其是那些晚期的AIDS患者[21]。在實際篩查工作中可能會導(dǎo)致這部分患者漏診。因此,迫切需要在非痰標(biāo)本上采用基于生物標(biāo)志物的新型檢測方法。LF-LAM通過免疫捕獲技術(shù)檢測尿液中LAM抗原,在HIV/AIDS患者中其敏感度約為50%,特異度達(dá)84%～98%[23]。由于住院患者中存在嚴(yán)重免疫缺陷,CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)較低的患者較多,其LF-LAM敏感度通常高于門診患者[24]。目前,LF-LAM通常用作輔助HIV/AIDS患者結(jié)核病的診斷技術(shù),常與其他快速分子診斷技術(shù)聯(lián)合使用。2019年,一種新型的LF-LAM(SILVAMPTBLAM)被推廣,其敏感度較傳統(tǒng)的LF-LAM更高[25]。2023年,幾種超敏感的第三代LAM檢測方法進(jìn)入試驗階段,無論患者是否攜帶HIV,其敏感度和特異度都大幅提升。未來將其應(yīng)用于HIV/AIDS患者中STB的篩查前景廣闊。

(四)新型診斷方法

目前基于人工智能(AI)的數(shù)字胸透(dCXR)已能迅速檢測胸部X線攝片(簡稱“胸片”)中STB[26]。在孟加拉國一項大規(guī)模評估中,dCXR性能卓越,其特異度為73%,而敏感度則達(dá)到90%[27]。但該方法需要昂貴的設(shè)備和基礎(chǔ)設(shè)施(包括高速互聯(lián)網(wǎng)),因此大規(guī)模推廣該方法目前仍然具有挑戰(zhàn)性。

近年來,帶有捕獲過濾器或吸收材料的口罩和吹管等裝置的研制推動了氣溶膠中結(jié)核分枝桿菌或其DNA的檢測[28-29]。盡管這些方法仍在不斷發(fā)展,但是初期結(jié)果表明其具有良好的診斷性能。有研究表明,使用Xpert Ultra檢測從口罩中采集的樣本時,其敏感度可達(dá)到87%,并可能比基于痰液的采樣更早地識別STB患者[30]。因此,這些新型裝置在HIV/AIDS患者排出的氣溶膠中檢測結(jié)核分枝桿菌可能在識別STB方面發(fā)揮作用。

此外,Gatechompol等[31]的研究表明,單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,ML ratio)增加可預(yù)測HIV感染者在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間或之后發(fā)展為亞臨床以及活動性結(jié)核病的風(fēng)險。ML比值可作為簡便的工具,識別HIV感染者中的STB患者。

基于PCR的宿主血液轉(zhuǎn)錄組標(biāo)簽RISK6也可作為亞臨床或活動性結(jié)核病的篩查方法。根據(jù)受試者工作特征曲線(ROC)下的面積評估,該方法在診斷HIV未感染者和HIV感染者的STB性能均超過85%。作為結(jié)核病的篩查方法,其敏感度達(dá)到或接近世界衛(wèi)生組織非痰液測試的目標(biāo)產(chǎn)品配置文件中規(guī)定的基本要求[32],是一種HIV/AIDS患者中較為理想的STB篩查方法。

一項基于尸檢結(jié)果的研究揭示了在資源有限的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中,成人因HIV與結(jié)核分枝桿菌共感染死亡占全部HIV感染患者死亡總例數(shù)的40%,令人擔(dān)憂的是,接近50%的結(jié)核病患者在臨終前并未經(jīng)過明確的診斷[33]。這凸顯了在大多數(shù)資源有限的環(huán)境中,實施篩查和診斷的困難和阻礙。這也強(qiáng)調(diào)了需要持續(xù)改進(jìn)和引入快速、經(jīng)濟(jì)、更靈敏的檢測方法,并在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)以及高危人群中明確篩查頻率,以提高HIV/AIDS患者中STB的診斷率。盡管我們迫切地希望更全面的診斷方法出現(xiàn),但目前在開發(fā)、驗證和實施這些測定方法上仍面臨重重挑戰(zhàn)。此外,由于缺乏良好的參考標(biāo)準(zhǔn)、樣本量和縱向隨訪的要求,驗證可能用于HIV/AIDS患者中亞臨床或初期結(jié)核病患者的篩查方法的測試仍面臨重重挑戰(zhàn)。

四、HIV/AIDS并發(fā)STB患者的預(yù)防和治療

迄今為止尚未確立專門針對HIV/AIDS并發(fā)STB患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前大多參照傳統(tǒng)活動性結(jié)核病的治療方法。因此,關(guān)于STB的最佳治療方案和適當(dāng)療程仍需進(jìn)一步驗證。

盡管目前結(jié)核病死亡率有所下降,但其發(fā)病率下降速度遠(yuǎn)不及死亡率。在STB患者的數(shù)量龐大的情況下,必須采取更加有效的預(yù)防和控制策略,特別是在AIDS和STB的共病的背景下:(1)主動發(fā)現(xiàn)高危人群中的STB患者:應(yīng)向所有結(jié)核病患者提供HIV檢測,并在HIV/AIDS患者中篩查結(jié)核病。一旦發(fā)現(xiàn)HIV/AIDS并發(fā)STB患者,應(yīng)提供相應(yīng)治療及關(guān)懷。通過主動篩查策略,每年可發(fā)現(xiàn)5%的未被診斷患者,有助于避免疾病的進(jìn)展和傳播,具有重要的公共衛(wèi)生意義。(2)優(yōu)化診療方案:目前尚無可用于預(yù)防結(jié)核分枝桿菌感染的新疫苗,但HIV感染者仍應(yīng)按照相關(guān)疫苗接種指南進(jìn)行必要的疫苗接種。今后應(yīng)加強(qiáng)結(jié)核病科研經(jīng)費(fèi)投入,支持新診斷技術(shù)、新型抗病毒藥物、新型抗結(jié)核藥物、新疫苗研發(fā),優(yōu)先審評注冊并開展應(yīng)用型研究。以實現(xiàn)早期診斷和合理治療結(jié)核病,從而降低兩病共病的死亡率。(3)健康教育:定期對HIV/AIDS患者和醫(yī)療保健工作者開展教育和宣傳活動,以提高他們對STB的認(rèn)知水平,加強(qiáng)個人防護(hù),這對于推廣STB的預(yù)防和早期診斷至關(guān)重要。(4)多部門合作:建立多部門協(xié)調(diào)機(jī)制,政府、醫(yī)院、各級疾病預(yù)防控制中心等機(jī)構(gòu)之間通力合作,完善轉(zhuǎn)診、互通報告等制度。創(chuàng)新醫(yī)防協(xié)同,醫(yī)防融合機(jī)制,落實相關(guān)政策、經(jīng)費(fèi)和人力保障。這些措施的實施將有助于更好地預(yù)防和管理HIV/AIDS并發(fā)STB患者,從而減少相關(guān)的死亡和疾病的流行。同時,需要綜合考慮患者的具體情況、資源可用性和地區(qū)特點。此外,定期監(jiān)測和評估是確保這些策略有效性的關(guān)鍵部分,以便根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)。此外,全球衛(wèi)生社區(qū)需要更多的合作,以共享研究成果和資源,共同努力解決這一重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

五、總結(jié)與展望

綜上所述,HIV/AIDS患者感染結(jié)核分枝桿菌的人群中,STB患者比例顯著,這給AIDS和結(jié)核病的防治工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此,未來需要高度重視HIV/AIDS并發(fā)STB患者的發(fā)現(xiàn)、治療和預(yù)防。

為了更深入地了解這一問題,未來應(yīng)進(jìn)行前瞻性隊列研究和臨床試驗,以獲取更多的流行病學(xué)相關(guān)特征和更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),并研發(fā)出更有效的篩查和診斷工具,以制定早期AIDS與STB共病的診治策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)劉美君:文獻(xiàn)查閱與文章撰寫;李鋒:提供知識性審閱和指導(dǎo)