2016—2022年安徽省結核病耐藥監測結果分析

包訓迪 梁鎖 李軍 葉倩 吳丹丹 王舒 李躍 丁運生 劉潔

為動態掌握我國耐藥結核病的流行情況,國家自2007年開展了全國結核病耐藥性基線調查和全國結核病耐藥監測工作。安徽省有4個全國結核病耐藥監測點,為初步掌握安徽省結核病和耐藥結核病的流行和防控效果,現將《“十三五”全國結核病防治規劃》和“《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》在安徽省實施期間的4個國家級結核病耐藥監測點的監測結果分析如下。

資料和方法

一、菌株來源

收集4個國家級結核病耐藥監測點2016—2022年連續納入的所有病原學陽性肺結核患者3073例,采集研究對象的痰標本進行分枝桿菌培養,分枝桿菌培養陽性后,經對硝基苯甲酸(PNB)培養和結核分泌蛋白MPB64抗原初步鑒定為結核分枝桿菌復合群,按照《結核病實驗室檢驗規程》[1]中的比例法進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”),共獲得2336例結核分枝桿菌藥敏試驗結果。其中,男性1788例,女性548例;初治2071例,復治265例。采集患者的基本信息填寫《全國結核病耐藥性監測患者信息表》[2]。

二、藥敏試驗

監測點收集痰標本進行分離培養和比例法藥敏試驗所需培養基均購自珠海貝索生物技術有限公司。比例法藥敏試驗藥物包括異煙肼(INH;0.2 μg/ml)、利福平(RFP;40 μg/ml)、鏈霉素(Sm;40 μg/ml)、乙胺丁醇(EMB;2 μg/ml)、氧氟沙星(Ofx;4 μg/ml)和卡那霉素(Km;30 μg/ml)。

三、質量控制

所有耐藥監測點痰涂片工作均開展室內質量控制(簡稱“質控”),并參加臨床檢測中心室間質量評價和省參比實驗室組織的痰涂片盲法復檢,培養、菌種鑒定和藥敏試驗的實驗室檢測人員均接受國家和省級相關培訓,且同步開展標準菌株(H37Rv)室內質控,且藥敏試驗通過國家結核病參比實驗室組織的全國抗結核藥物藥敏熟練度測試工作。所有痰涂片、培養和藥敏試驗室內質控均在控且室間質評合格。結核分枝桿菌標準菌株(H37Rv)由國家結核病參比實驗室統一提供。同時,省級結核病參比實驗室每年至少進行一次現場督導和監測結束后驗收工作。

四、相關定義

結核病耐藥、耐多藥、單耐藥、多耐藥的定義參照《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[3]。

五、統計學處理

結 果

一、不同耐藥類型在兩組結核病患者中的耐藥情況

2336株結核分枝桿菌菌株中,有1893株(81.04%)對檢測的6種抗結核藥物全部敏感,其中初治1723株(83.20%),復治170株(64.15%)。有443株對至少1種或更多抗結核藥物耐藥,耐藥率為18.96%(443/2336),其中初治耐藥率為16.80%(348/2071),復治耐藥率為35.85%(95/265)。在2336株菌株中,耐多藥菌株98株(4.20%),其中,初治患者60株(2.90%),復治患者38株(14.34%)。在6種抗結核藥物中,耐藥率由高到低依次為:INH(10.55%,236/2336)、Sm(8.18%,183/2336)、Ofx(6.53%,146/2336)、RFP(5.95%,133/2336)、EMB(2.37%,53/2336)、Km(1.97%,44/2336)。除多耐藥中INH+Km、Sm+Km、INH+Sm+Km和RFP+Sm+Km組合外(P值均>0.05),復治患者分離株耐藥率均高于初治患者耐藥,詳見表1。

表1 不同耐藥類型在兩組結核病患者中的耐藥情況

二、2016—2022年安徽省耐藥監測點2336株結核分枝桿菌耐藥情況

表2 2016—2022年安徽省耐藥監測點2336株結核分枝桿菌單耐藥情況

三、不同特征的結核分枝桿菌菌株耐藥譜

2016—2022年2336株結核分枝桿菌菌株中,不同性別、家庭年收入的菌株對抗結核藥物的耐藥率差異均無統計學意義(P值均>0.05)。40～59歲年齡段的耐藥率最高(22.74%,146/642),MDR、INH、RFP、Sm和Km的耐藥率差異均有統計學意義(χ2值分別為14.895、10.285、18.049、22.596、8.195,P值均<0.05);在是否合并糖尿病患者中,MDR菌株和耐RFP菌株耐藥率差異有統計學意義(χ2值分別為6.032和6.772,P值均<0.05);在不同地域來源菌株中,MDR、INH、RFP、Sm和Ofx耐藥率差異均有統計學意義(χ2值分別為5.109、11.141、9.511、9.751、7.235,P值均<0.05)。見表3。

表3 不同特征結核分枝桿菌菌株耐藥譜

四、不同治療類型患者耐藥情況

表4 2016—2022年安徽省不同治療類型結核病患者的耐藥情況

討 論

耐藥結核病是全球結核病防控工作挑戰之一[1,4],目前已經成為全球和我國結核病防控領域的重大難題之一,且和普通肺結核相比,耐藥結核病的治療負擔更大。因此,分析耐藥結核病對抗結核藥物的耐藥性是對耐藥結核病進行精準防控的重要措施之一。世界衛生組織(WHO)發布的耐藥監測指南指出[5],分析結核分枝桿菌的耐藥性可以及時掌握流行現狀和趨勢,對結核病的精準診療和早日終結結核病的流行有重要意義。安徽省2016—2022年結核病耐藥監測結果顯示,安徽省結核分枝桿菌的耐藥率(18.96%)低于全國耐藥基線調查結果(39.12%)[4]和廣東省(26.75%)[6]、甘肅省(26.26%)[7]的耐藥監測結果,但和上海市(21%)[8]、福建省(19.04%)[9]耐藥率相近,同時也低于安徽省耐藥基線調查耐藥率(26.44%)[10]。由此可見,安徽省在耐藥結核病疫情控制方面取得了一定的成效。

本研究顯示,在不同來源的2336株結核分枝桿菌耐藥監測菌株中,耐藥譜呈現出多樣性和復雜性,提示臨床在治療結核病患者時,應及時進行藥敏試驗,并結合實際耐藥譜制定個體化的抗結核治療方案。2336株結核分枝桿菌菌株對INH和Sm的耐藥率相對較高,與其他同類型研究結果基本一致[11-12];INH的耐藥率最高,可能是INH多年來作為主要的一線抗結核藥物在結核分枝桿菌潛伏感染者的預防性服藥和肺結核患者的臨床廣泛應用而獲得的繼發性耐藥有關。有研究表明,Sm作為臨床上其他感染性疾病的常規治療用藥,可能與結核病耐藥率高有一定的臨床關聯[13]。由于近年來國家對規范化使用抗生素越來越重視,Ofx的高耐藥率得到一定的控制,相對于安徽省2015—2016年基線調查時的耐藥率,Ofx的耐藥率有明顯的下降,該結果也與李靜等[14]研究結論基本一致。在耐多藥、廣泛耐藥和多耐藥的耐藥譜中,除了多耐藥中INH+Km、Sm+Km、INH+Sm+Km和RFP+Sm+Km組合外,復治患者分離株耐藥率均高于初治患者,這提示抗結核治療史可能是產生耐藥的重要危險因素,在復治結核病患者的臨床治療中,可以優先考慮使用氨基糖苷類抗結核藥物。

本研究顯示,2016—2022年,2336株結核分枝桿菌對INH、EMB、Km和Ofx的耐藥率均呈下降趨勢,Ofx的耐藥率從2016年的10.49%下降至2022年的3.89%;相對于安徽省耐藥性基線調查結果[10],Ofx耐藥率有明顯降低,提示經過結核病防治工作的實施和臨床對于抗生素的規范使用,由于抗結核藥物的不規范使用導致的耐藥性得到了一定的控制。同時,INH、EMB和Km等抗結核藥物的耐藥率也呈下降趨勢,2022年的耐藥率均明顯低于2016年的耐藥率,可見,耐藥結核病的防治工作在安徽省取得了較好的實施效果。但抗結核藥物RFP和Sm的下降趨勢不明顯,目前,Sm在臨床已經減少使用,Sm的耐藥率已經從2016年的10.49%下降至2022年度的4.75%,但由于2016—2021年Sm的耐藥率下降不明顯,這可能需要繼續觀察Sm的耐藥變化趨勢。眾所周知,RFP是結核病治療最常用的藥品,也是耐藥結核病診斷的指示藥物,使用比較廣泛,這可能是RFP耐藥性下降趨勢不明顯的原因,這也提示安徽省需要加快耐藥分子生物學快速檢測技術的普及和應用,以期盡快獲得精準治療方案,從而減少耐藥結核病的發生。

本研究顯示,在不同來源的2336株結核分枝桿菌耐藥監測菌株中,不同性別和家庭年收入的菌株耐藥率無明顯差異。在不同年齡段來源的菌株中,INH、RFP、Sm和Km四種抗結核藥物耐藥率差異均有統計學意義,40～59歲的菌株耐藥率最高,這可能是由于中青年對結核病的耐受能力強,治療依從性不高,導致耐藥率較高。在不同類別的結核分枝桿菌菌株中,復治患者的耐藥率均高于初治患者,這提示既往的抗結核治療史可能是耐藥性產生的危險因素之一,這和其他的研究結果類似[15-17]。在合并糖尿病患者的菌株中,MDR和RFP的耐藥率要明顯高于單純結核病患者。有研究表明,糖尿病是結核病發病風險增高的因素之一[18],這提示安徽省要在糖尿病患者中加大耐藥結核病的篩查力度,降低糖尿病患者中耐藥結核病的傳播。在不同地域的菌株中,農村來源菌株的INH、RFP、Sm和Ofx的耐藥率要明顯低于城鎮地區,這可能與城鎮地區人員密集,耐藥菌株在人群中的傳播有關[19-20],這提示安徽省要進一步加大耐藥結核病的篩查,做好傳染源控制工作,降低耐藥結核病的傳播風險。

此外, 2016—2022年,初治患者的耐藥率和多耐藥率的變化均呈下降趨勢,其他耐藥類型未見明顯變化趨勢,這提示安徽省耐藥結核病的防治經過“十三五”結核病防治規劃和2019—2022遏制結核病行動規劃的實施,結核分枝桿菌的耐藥率得到了一定的控制,但由于肺結核患者基數仍然較大,結核病患者不規范用藥仍然存在,耐藥肺結核患者的發病數量仍處在一定的高位,未來仍需要特別關注耐藥結核病患者的早發現和早診治,防止耐藥結核病在人群中的傳播。

綜上所述,安徽省結核病耐藥形勢依然嚴峻,今后需要加強結核病耐藥患者的篩查工作,同時,復治患者耐藥率下降趨勢不明顯,提示加快推進耐藥分子生物學技術的推廣尤為迫切。

志謝感謝安徽省結核病防治研究所和安徽省4個國家耐藥監測點疾病預防控制中心和定點醫療機構的領導和專家給予耐藥監測工作的大力支持

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻包訓迪:采集數據、分析/解釋數據、起草文章、對文章的知識性內容作批評性審閱、統計分析;梁鎖、李軍、葉倩和吳丹丹:采集數據;王舒、李躍和丁運生:行政、技術或材料支持;劉潔:獲取研究經費,行政、技術或材料支持