初診青年男性Graves 病患者血清性腺功能變化前瞻性研究

鄭琴秀，全會標，李翠平，顏光寰，凌小元，曾泓銘，張泰勝，梁家林

（1.瓊海市人民醫院內分泌科，海南 瓊海 571400；2.海南省人民醫院內分泌科，海南 海口 570311；3.瓊海市人民醫院重癥醫學科，海南 瓊海 571400；4.空軍杭州特勤療養中心療養二區療養二科，浙江 杭州 310013）

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是一種常見內分泌疾病，主要類型是毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves 病），除本身引起的高代謝癥候群外，還能通過影響下丘腦-垂體-性腺軸、生長激素-胰島素樣生長因子-1 軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、胰島素分泌等導致機體內分泌紊亂而致病[1]。甲亢對性激素分泌的影響常與性別、甲亢嚴重程度、病程長短等相關[2-3]。之前的相關研究并沒有對初診和復發甲亢患者進行區分，也沒有對年齡進行分組研究，有的甚至沒有對性別進行分組研究，這可能是目前的相關研究結果差別比較大的原因[3-4]。青年男性對生育和性功能要求較高，初診的Graves 病是否引起性腺功能改變目前尚不清楚。因此本研究重點探索初診青年男性Graves 病患者性腺功能改變（血清性激素水平變化，以及觀察隨之出現的以乳房發育、勃起功能障礙為主的性功能變化）及抗甲亢藥物治療的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用隨機數表法抽取2021 年10 月至2022 年10 月來我科門診或住院治療的60 例男性甲亢患者作為觀察對象進行分析。該研究通過瓊海市人民醫院倫理委員會審批。

觀察對象納入標準：（1）符合Graves 病診斷，且為首次診斷甲亢；（2）年齡為18 ～40 歲的青年男性；（3）自愿參加研究并簽署知情同意書。

觀察對象排除標準：（1）橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等甲狀腺炎、甲狀腺腫瘤患者；（2）服用任何激素類藥物的患者；（3）長期肝、腎功能不全者。對照組為同期來醫院進行體檢的青年健康男性志愿者，年齡18 ～40 歲，共60 例。

1.2 儀器與試劑

瑞士羅氏E-801 全自動化學發光免疫分析儀、配套性激素[睪酮（Testosterone, T）、雌二醇（Estradiol, E2）、卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH）、黃體生成素（Luteinizing Hormone, LH）、催乳素（Prolactin, PRL）]及甲狀腺功能（T3、T4、FT3、FT4、TSH）檢測試劑盒。

1.3 方法

觀察組予甲巰咪唑治療，直至甲功調節正常，于治療前和治療后采集靜脈血（3 mL，要求為晨起7 時至9時空腹狀態）檢測性激素（分為治療前組和治療后組）。所有檢測均在同一儀器上帶質控樣品檢測。

乳房發育診斷標準：腺體組織厚度＞0.5 cm[5]。

勃起功能障礙診斷標準：使用簡化版的國際勃起功能指數（International Index Of Erectile）—IIEF-5，評分22～25分為無勃起功能障礙，≤21分為勃起功能障礙[6]。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 初診青年男性Graves 病患者治療前后血清甲狀腺激素變化

與對照組相比，治療前組血清甲狀腺激素差異均有統計學意義（P＜0.05），其中TSH 明顯下降（P＜0.05），其余甲狀腺激素均明顯增加（P＜0.05）。與治療前組相比，治療后組血清甲狀腺激素差異均有統計學意義（P＜0.05），其中TSH 明顯增加（P＜0.05），其余甲狀腺激素明顯下降（P＜0.05）。而治療后組與對照組相比血清甲狀腺激素差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后血清甲狀腺激素測定結果（±s）

表1 治療前后血清甲狀腺激素測定結果（±s）

注：與對照組相比，aP ＜0.05；與治療前組相比，bP ＜0.05。

組別 TSH（mIU/L） T3（nmol/L） T4（nmol/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）治療前組 0.002±0.002a 5.53±2.87a 263.53±58.22a 20.83±12.04a 50.68±18.44a治療后組 2.002±1.702b 2.02±1.01b 104.36±27.10b 5.36±1.09b 12.97±8.14b對照組 1.724±1.433 1.42±0.51 106.56±31.53 4.86±1.07 13.42±4.49

2.2 初診青年男性Graves 病患者治療前后性激素變化

與對照組相比，治療前組血清T、LH、FSH、E2均明顯增加（P＜0.05），而PRL 無明顯變化（P＞0.05）。與治療前組相比，治療后組血清T、LH、FSH、E2均明顯降低（P＜0.05），而PRL 無明顯變化（P＞0.05）。與對照組相比，治療后組血清E2仍明顯增加（P＜0.05），其余性激素則差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后血清性激素水平變化（±s）

表2 治療前后血清性激素水平變化（±s）

注：與對照組相比，aP ＜0.05；與治療前組相比，bP ＜0.05。

組別 T（nmol/L） LH（mIU/mL） FSH（mIU/mL） PRL（ng/mL） E2（pmol/L）治療前組 11.83±3.12a 9.99±3.61a 7.45±3.57a 10.31±4.43 54.30±17.80a治療后組 5.44±1.24b 5.63±1.87b 5.36±2.47b 8.74±3.86 31.73±13.74a b對照組 5.87±2.01 6.91±4.76 4.30±1.91 9.42±3.45 19.01±6.94

2.3 初診青年男性Graves 病患者治療前后性功能變化

與對照組相比，治療前組乳房發育和勃起功能障礙發病率均明顯增加（P＜0.05）。與治療前組相比，治療后組乳房發育和勃起功能障礙發病率均明顯降低（P＜0.05）。與對照組相比，治療后組乳房發育發病率仍然明顯增加（P＜0.05），而勃起功能障礙發病率則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后性功能改變[n（%）]

3 討論

甲狀腺功能亢進癥是一種常見的激素依賴性內分泌疾病，其主要類型是毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves 病），約占所有甲亢患者的85%，除引起高代謝癥候群外，由于甲狀腺受體幾乎分布于全身，能影響多數器官和組織，此外能引起包括生長激素、促腎上腺皮質激素、糖皮質激素、性腺激素等的內分泌激素紊亂而致病[1]。早期由于臨床男性甲亢患者數據量明顯小于女性甲亢患者，一度認為甲狀腺激素并不影響睪丸。直到有研究發現甲狀腺功能紊亂的病人部分伴有性功能障礙，才揭示了甲狀腺功能紊亂對下丘腦-垂體-性腺軸以及睪丸、卵巢的影響[7]。

近20 年來針對男性甲亢患者性激素和性功能改變進行了很多研究，研究結果方向一致，即性激素分泌增加，但具體哪些性激素出現改變，結果并不一致[2-4]。分析原因可能與甲亢引起的性激素改變與甲亢病程發展相關，我們推測甲亢早期對性腺軸的影響應該是全方位的，隨著病程進展，該影響作用會減弱，導致部分性激素恢復正常。為驗證這一假說，選擇初診Graves 病青年男性患者作為研究對象，選擇青年這個群體主要目的是減少年齡對結果的影響，選擇初診Graves 病患者目的是排除病程發展、治療等的影響。

研究結果顯示初診Graves 病青年男性患者即出現性激素以及性功能改變。用抗甲狀腺藥物治療半年左右使甲功恢復正常后，血清T、LH、FSH、E2均明顯降低，而PRL 無明顯變化，乳房發育和勃起功能障礙發病率均明顯降低。與對照組相比，治療后血清E2仍然明顯增加，而其余性激素則差異均無統計學意義（P＞0.05），乳房發育發病率仍然明顯增加。PRL 無明顯變化的原因一方面可能與甲亢并不引起PRL 改變相關；另一方面甲亢可能引起PRL 改變，但由于PRL 檢測受多重因素影響，如運動、進食、夜間睡眠質量、檢測時間、應激狀態等，試驗條件下無法完全控制這些影響因素，導致結果有偏差。E2在甲功恢復正常后仍然沒有恢復正常提示其復原可能所需時間較長。總體來看，對于首次診斷Graves 病的青年男性來講，性激素改變是全方位的。作用機制可能與以下原因相關：甲狀腺激素能通過特殊核受體調節睪丸、海綿體的發育和代謝，影響睪丸尺寸大小，Leyding、生殖細胞的增殖和分化，導致類固醇生成，精子產生；甲狀腺激素能通過轉錄因子肝核因子4α 調節性激素結合球蛋白活性[7]，但其具體作用機制仍需進一步探索[2]。

乳房發育受多重因素如肥胖、藥物、全身性疾病等影響，發病率為32%～65%[8]，勃起功能障礙與吸煙、酗酒、高脂飲食及缺乏運動等相關，發病率為11.8%～19.4%[9]，它們都受性激素改變影響[10]。本研究顯示在初診Graves 病青年男性患者中即出現了男性性腺功能改變，對生育和性功能有較高要求的青年男性來講，為避免Graves 病對其生理、心理、生育造成較大影響，要求我們在治療其Graves 病的同時也應關注其性激素水平和性功能的改變。