AECOPD患者并發肺栓塞的臨床特征及血清生物學標志物預測價值

曾運泉,伍俊（.廣東醫科大學,廣東 湛江 524000;2.廣東醫科大學附屬醫院,廣東 湛江 524000）

近年來，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）發病率呈逐年上升趨勢，該疾病以氣流受限持續發生為主要特征，且伴有不同程度的呼吸系統癥狀。經世界衛生組織預計，2060年每年可能達到540萬人因COPD及相關疾病而危及其生命安全[1]。研究[2]發現，諸多患者呼吸系統癥狀加重，尚未得到及時治療，可造成病情日益加重，進而進展為急性加重期慢性阻塞性肺疾病（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）。而在國內慢性阻塞性肺疾病患者中，病情若未得到規范化控制，每年急性加重發作次數可達到2次，使患者肺功能嚴重受損，造成病情惡化，增加死亡風險。肺栓塞（pulmonary embolism，PE）屬于AECOPD患者最常見并發癥之一，該癥狀主要是肺動脈及其分支被血液中內源性或外源性栓子阻塞造成的。研究[3]發現，PE預后狀況欠佳，可使伴有臨床癥狀患者發病后1h死亡率達到10%，通過針對性治療后死亡率可降低至7%。但PE臨床癥狀多樣化，且特異性欠佳，一般以活動后呼吸困難、氣促為常見癥狀，當COPD急性發作時，因二者臨床癥狀相同，增加PE誤診率，進而直接危及預后質量。因此積極掌握PE臨床特征，并提供診斷措施，降低死亡風險顯得至關重要。故本文對AECOPD患者并發PE的臨床特征及血清生物學標志物預測價值進行闡述，現綜述如下。

1 AECOPD并發PE的臨床特征

1.1 胸痛、咯血臨床特征 PE中以胸痛、咯血較為常見，AECOPD患者中存在不同程度的肺水腫，使其誘發痰中帶血，且伴有少量咯血現象。而PE可造成肺組織缺血壞死，使局部血管產生不同程度痙攣，誘發多類化學血管活性物質，產生少量胸腔積液，進而誘發炎性刺激，最終形成胸痛，該癥狀與栓塞面積、部位存在一定聯系。相關數據[4]發現，PE患者中呼吸困難、胸痛以及咯血典型癥狀僅占患者20%，加之PE表現多樣化，且特征性不明顯，進而增加漏診、誤診風險，故從胸痛、咯血等特征仍無法評估是否存在PE。

1.2 肺部濕啰音、心率臨床特征 研究[5]發現，PE患者伴有不同程度的心率異常，主要因該癥狀可誘發缺氧，使頸動脈、主動脈感受器產生刺激，進而導致心率加快。而PE的產生，可誘發胸腔積液、肺不張等現象，造成肺動脈壓力異常，增加右心負荷程度，最終誘發肺水腫。相關學者[6]發現，因栓子可造成肺順應性減少、氣道痙攣，進而使炎性介質釋放，最終產生肺部濕啰音。1.3 下肢水腫臨床特征 大量文獻報道[7]顯示，下肢水腫是造成AECOPD合并PE的危險因素之一，通常與該疾病患者肺組織在較長時間下發生炎癥有關，造成肺組織內炎性細胞黏附，影響毛細血管內皮層。研究[8]發現，AECOPD合并PE患者產生下肢水腫主要與肺動脈壓增加存在一定關聯，造成心功能降低，阻礙腔靜脈回流，此外，單側下肢水腫需通過下肢靜脈超聲進行進一步檢查。針對尚未出現下肢水腫或下肢深靜脈血栓形成患者，若伴有危險因素，還需通過針對性檢查，評估是否存在PE[9]。

2 血清生物學標志物預測價值

2.1 C反應蛋白（creactive protein，CRP） CRP屬于一類急性時相反應蛋白，其與COPD中的細菌感染存在一定關聯，能夠有效評估該疾病急性加重期患者下呼吸道感染狀況，達到輔助診斷效果。吳兆艷[10]等人將AECOPD患者作為研究對象，依據結局狀況將其分為存活組、死亡組，分析24h內血清CRP水平，發現AECOPD患者與病情穩定患者比較CRP水平明顯增加，因此在AECOPD治療期間，CRP水平可全面評估患者病情狀況，能夠作為判斷預后的獨立指標。

2.2 血清CXC趨化因子配體9（Human CXC chemokine ligand 9，CXCL9） 相關研究[11]發現，諸多AECOPD合并PE患者血液處于高凝狀態，通常由不同途徑損傷內皮功能所造成，因此患者機體炎癥反應程度通常與PE存在一定關聯。而CXCL9屬于機體第4號染色體，該指標主要通過干擾素-γ誘導下，使內皮細胞、單核細胞分泌趨化因子。相關研究[12]發現，CXCL9能夠和炎性細胞因子一起調控炎癥，利用與腫瘤壞死因子-α協同作用達到一定效果后，促進COPD炎癥加強，進而能夠充分判斷COPD病情嚴重程度，屬于血清生物學標志物預測的關鍵。有關學者對AECOPD患者研究發現，AECOPD合并PE患者指標水平明顯高于病情穩定者，分析原因可能與患者存在全身炎癥反應有關，加之機體不同促炎因子受到刺激，使巨噬細胞、單核細胞大量釋放[13]。而CXCL9大量產生及釋放可使促炎癥細胞產生不同程度的炎性因子，直接增加炎癥反應程度，同時通過上調內皮細胞表面組織，可增加凝血風險，最終誘發PE。

2.3 血清分泌型卷曲相關蛋白1（secreted frizzled related protein 1，SFRP1） 血清SFRP1屬于一類分泌性糖蛋白（Wnt），也是Wnt拮抗劑，能夠利用充分結合細胞膜產生無活性復合物，其對Wnt信號通路傳導控制產生明顯作用，而該信號通路主要通過對白細胞活化控制，使炎癥反應程度獲得一定抑制[14]。相關學者[15]發現，SFRP1指標可促進肺組織相關間質表達水平遞增，并在促進肺泡擴張方面具有一定效果，可減少小鼠肺組織中間質。蘇振磊[16]等人選取AECOPD合并PE患者作為研究對象，通過酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清SFRP1，發現AECOPD合并PE血清SFRP1水平明顯增加，分析原因為：SFRP1能夠激活信號通路，使基質金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）表達上升，增加肺泡上皮炎癥反應程度，使促炎因子得到全面釋放，進而對血管內皮細胞產生不同程度的損傷，誘發血管栓塞。

2.4 血清抗心磷脂抗體（Anticardiolipin antibody，ACA）和D-二聚體 研究[17]發現，ACA與D-二聚體在早期診斷PE疾病中具有顯著價值，具有持續監測、無創以及操作簡便等優勢。其中ACA屬于血管內膜帶負電荷心磷脂釋放自身抗體，其與血栓形成存在密切聯系。而D-二聚體屬于血管內常見標志物，具有較高特異性，能夠與纖維蛋白降解產物相關聯。相關數據顯示，該指標對PE硬性預測值可達到100%[18]。有關學者將ACA與D-二聚體聯合檢測，發現AECOPD合并PE患者指標水平明顯上升，同時能夠充分了解機體纖溶指標，掌握病情嚴重程度，進而有助于提高臨床早期診斷效率[19]。

2.5 缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA） IMA屬于判斷心肌缺血重要指標，而PE患者存在缺血狀況，故通過IMA診斷可取得顯著價值。IMA在機體受到不同程度的缺血再灌注損傷期間，其指標水平會明顯上升。研究[20]發現，AECOPD合并PE后，可造成肺部組織嚴重損傷，如缺血、缺氧等，加之受到肺動脈壓上升，可直接增加右心負荷，造成局部缺血再灌注損傷，且伴有心肌缺血、缺氧等現象。研究[21]發現，組織局部氧自由基遞增，可直接影響機體內環境，使其產生失衡狀況，而細胞膜上多類離子能量代謝異常，可直接影響白蛋白氨基末端，使其產生N-乙酰化，加之能夠和金屬結合，進而造成IMA水平遞增[22]。

2.6 高遷移率族蛋白B1（high mobility group box1 protein，HMGBl） HMGBl屬于一類結合DNA核蛋白，該指標能夠于細胞核內充分產生調節作用，屬于特異性較高的多功能細胞因子[23-24]。HMGBl是指被動、主動分泌至細胞外，誘發免疫反應及炎癥，且能夠全面參與患者的病理生理期間。朱明飛[25]學者選取202例AECOPD患者作為研究對象，并將其歸納為單純AECOPD組和AECOPD合并PE組，分析血清HMGBl指標，結果發現AECOPD合并PE組血清HMGBl指標水平明顯高于單純AECOPD組，提示該類患者受到血栓、感染等方面因素影響，使巨噬細胞、單核細胞以及中性粒細胞促進細胞核內HMGBl重新分布，并釋放入血，同時和其受體相聯合后，激活核轉錄因子，重新成為參與瀑布式炎癥反應的中心分子，進而促進炎癥因子大量釋放，并利用正反饋增加HMGBl分泌。而通過針對性治療后，血栓、炎癥得到一定抑制，使細胞水平也能隨之下降[26-29]。

3 小結

急性加重期屬于COPD患者病程中關鍵特征，若未予以及時針對性控制，可直接危及患者生命安全，而該現象已成為造成COPD患者死亡的主要因素。PE屬于AECOPD最常見并發癥之一，早期檢測不僅能夠全面預測AECOPD患者PE發生風險，還能夠提前降低病死率，因此機體炎性標志物預測變化在病情療效、檢測以及預后方面均起到關鍵作用。