血清25羥維生素D3水平與糖尿病足創面愈合相關性的巢式病例對照研究

【摘要】 背景 糖尿病足（DF）是糖尿病患者嚴重的慢性并發癥之一。我國糖尿病患者DF發病率高達15%，預后不佳，年截肢率高達22%，年死亡率高達11%，醫療費用高，極大地降低了患者的生活質量和預期壽命。維生素D在DF創面愈合中可能發揮積極作用，但目前尚缺乏足夠的臨床研究來證實這一效應。目的 探索血清25羥維生素（OH）D3［25（OH）D3］與DF創面愈合的相關性。方法 采用巢式病例對照研究方法，選擇2020—2021年在遵義醫科大學附屬醫院住院治療的Wagner分級2～4級的DF患者為研究對象。患者出院后隨訪3個月，將DF創面仍未愈合者55例作為病例組。根據病例組患者的年齡、性別和Wagner分級進行1∶2匹配，獲得DF創面在出院后3個月內愈合者110例作為對照組。患者在入院后，補充維生素D治療前，抽取靜脈血2 mL，用于檢測血清25（OH）D3水平。收集患者詳細基線資料、生化及影像學指標：基本資料包括一般人口學特征（年齡、性別、居住地、受教育程度）、BMI、糖尿病病程及家族史、住院時間、生活習慣（飲酒、吸煙情況）、高血壓病史及Wagner分級；生化指標包括25（OH）D3、糖化血紅蛋白（HbA1c）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）；行核磁共振檢查確定患者是否合并骨髓炎。采用Logistic回歸分析探討不同25（OH）D3水平與DF創面愈合的關系。結果 病例組患者的糖尿病病程較對照組長（Plt;0.001），有糖尿病家族史比例低于對照組（P=0.046），血清25（OH）D3水平低于對照組（Plt;0.001）；病例組和對照組患者吸煙情況比較，差異有統計學意義（Plt;0.001）。兩組患者的年齡、性別、居住地、BMI、住院時間、受教育程度、飲酒情況、有高血壓病史比例、Wagner分級、骨髓炎發生率、HbA1c、ESR、CRP比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。在校正了年齡、性別、居住地、受教育程度、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病家族史、糖尿病病程、住院時間、Wagner分級、骨髓炎、HbA1c、ESR及CRP后，血清25（OH）D3水平為20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL及lt;10 ng/mL的患者，其DF創面未愈合的風險分別是血清25（OH）D3水平≥30 ng/mL患者的1.30倍（95%CI=1.12～1.63）、2.01倍（95%CI=1.55～2.80）及2.29倍（95%CI=1.66～3.92）。結論 血清25（OH）D3水平lt;30 ng/mL是DF創面未愈合的獨立危險因素。

【關鍵詞】 25羥維生素D3；糖尿病足；傷口愈合；配對病例對照研究

【中圖分類號】 R 344.8 R 587.29 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0771

The Correlation between Serum 25（OH）D3 Levels and Diabetic Foot Wound Healing：a Nested Case-control Study

WU Yunfeng1，LUO Yanhong1，JIANG Pingnan1，WU Min1，2，YANG Jia1，2，YANG Yan1，2，CHEN Xia3，CAI Yulan1，2，3*

1.Department of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563006，China

2.Department of Endocrinology and Metabolism，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563099，China

3.Department of Endocrinology，Kweichow Moutai Hospital，Zunyi 550002，China

*Corresponding author：CAI Yulan，Associate chief physician；E-mail：caiyulanuiui@163.com

【Abstract】 Background Diabetic foot（DF） is one of the most serious chronic complications in patients with diabetes. There is an incidence of DF of 15% in China，with a poor prognosis，an amputation rate of 22%，and a mortality rate of 11%，which greatly reduces the quality of life and life expectancy of patients with DF. DF wound healing may benefit from vitamin D，however，sufficient clinical studies are lacking to confirm this claim. Objective To explore the correlation between serum 25（OH）D3 and DF wound healing. Methods A nested case-control study method was used to select DF patients with Wagner grading 2-4 who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University from 2020 to 2021. The patients were discharged from the hospital and followed up for 3 months，and 55 patients whose DF wounds still had not healed were selected as the case group. As the control group，110 patients whose DF wounds healed within 3 months of discharge were matched 1∶2"according to their age，gender，and Wagner grade with the patients in the case group. In the early stages of treatment，2 mL of venous blood was obtained and serum 25（OH）D3 levels were determined before vitamin D supplementation. Detailed basic data，biochemical and imaging indices of the patients were collected，including general demographics（age，gender，place of residence，education），BMI，diabetes duration and family history，hospitalization duration，lifestyle habits（alcohol consumption，smoking status），history of hypertension and Wagner classification. The biochemical parameters included 25（OH）D3，glycosylated hemoglobin（HbA1c），erythrocyte sedimentation rate（ESR），and C-reactive protein（CRP）. An MRI was performed to determine if the patient had osteomyelitis. Logistic regression was used to analyze the relationship between different 25（OH）D3 levels and DF wound healing. Results The duration of diabetes in the case group was longer than that in the control group （Plt;0.001），the proportion of patients with a family history of diabetes was less than that in the control group（P=0.046），and the serum 25（OH） D3 levels was lower than that in the control group（Plt;0.001）；There was a statistically significant difference in the comparison of smoking status between the patients in the case group and the control group（Plt;0.001）. Comparison of age，gender，residence，BMI，length of hospital stay，education level，alcohol consumption，proportion of patients with a history of hypertension，Wagner grade，incidence of osteomyelitis，HbA1c，ESR，and CRP between the two groups showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）. Once age，gender，place of residence，education，BMI，alcohol consumption，smoking，history of hypertension，family history of diabetes mellitus，diabetes duration，length of hospitalization，Wagner grade，osteomyelitis，HbA1c，ESR，and CRP have corrected for，patients with serum 25（OH） D3 levels of 20 to lt;30 ng/mL，10 to lt;20 ng/mL，and lt;10 ng/ mL，the risk of diabetic foot wound non-healing was 1.30 times（95%CI=1.12 to 1.63），2.01 times（95%CI=1.55 to 2.80）and 2.29 times（95%CI=1.66 to 3.92）higher than that of patients with serum 25（OH）D3 levels≥30 ng/mL，respectively. Conclusion Serum 25（OH）D3 levels lt;30 ng/mL is an independent risk factor for DF wound nonhealing.

【Key words】 25-dihydroxyvitamin D3；Diabetic foot；Wound healing；Paired case-control study

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者嚴重的慢性并發癥之一，超過15%的糖尿病患者隨病情進展繼發DF，年截肢率高達22%，年死亡率高達11%，醫療費用高，給患者、家庭及國家帶來巨大負擔［1］。ARMSTRONG等［2］的研究提示，DF的發生顯著降低了患者的生活質量，增加了住院時長；在美國，每年有超過7萬例患者因DF而截肢，超過50%的患者在截肢后2年內死亡，DF相關死亡率高于大多數癌癥。RASTOGI等［3］在一項納入2 880例患者的為期14年的多中心、前瞻性研究中，評估了神經性DF患者的截肢率和死亡率，發現每3例神經性DF患者中就有1例發生截肢，每6例中就有1例死亡。2021年國際糖尿病聯盟的最新數據顯示，全球糖尿病患者達5.37億，預計到2030年，該數據會增加到6.43億［4］。隨著糖尿病患病人數不斷增加，DF將給全球衛生系統帶來更大的負擔，并可能成為花費較多的糖尿病并發癥之一［5］。因此，積極尋找影響DF創面愈合的因素，及時給予治療，對降低DF相關截肢、死亡率和緩解DF帶來的經濟負擔尤為重要。

維生素D是一種類固醇激素，對人體鈣磷代謝及骨轉換至關重要，還參與炎癥反應、免疫功能和細胞周期的調節［6］。既往研究提示，與健康對照組相比，糖尿病患者血清中25羥維生素D3［25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3］水平降低，DF患者較糖尿病患者血清25（OH）D3水平更低［7］。臨床研究表明，維生素D通過影響細胞增殖和重塑在創面愈合各階段均扮演著重要角色。此外，維生素D還具有增強抗菌肽表達，幫助清除微生物，抑制促炎反應并增強抗炎反應等作用［8］。但目前缺乏關于血清25（OH）D3水平與DF創面愈合的相關研究，故本研究納入165例DF患者為研究對象，探索血清25（OH）D3與DF創面愈合的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用巢式病例對照研究方法，選擇2020—2021年在遵義醫科大學附屬醫院住院治療的Wagner分級2～4級的DF患者，納入標準：綜合患者的臨床表現和檢驗檢查結果確診為DF；患者身體狀況良好，可以承受清創操作全過程；患者和/或其家屬對本研究知情同意；患者年齡≥18歲。排除標準：合并免疫系統疾病；合并惡性腫瘤；患者身體狀況差，合并嚴重心肺功能不全，無法耐受清創操作；在入院前3個月內服用過免疫抑制劑；有截肢史；患者和/或其家屬不配合。患者出院后隨訪3個月，創面仍未愈合者55例為病例組，根據病例組患者的年齡、性別和Wagner分級按照1∶2比例匹配后，獲得創面愈合患者110例為對照組，共計納入研究對象165例。本研究已獲得患者及家屬知情同意。

1.2 研究方法

患者確定入組后，采用制定的調查問卷，經由統一規范化培訓過的研究人員對研究對象進行面對面調查，內容包括：居住地、受教育程度以及生活習慣（飲酒、吸煙情況），并在病歷系統中收集患者的基線資料、生化指標及影像學指標。基線資料包括一般人口學特征（年齡、性別）、BMI、糖尿病病程及家族史、高血壓病史及Wagner分級；生化指標包括25（OH）D3、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；影像學指標包括行核磁共振檢查確定患者是否合并骨髓炎。

1.3 相關定義及診斷標準

經常飲酒是指患者每周至少飲酒1次，持續6個月以上；經常吸煙是指患者每天至少吸煙1支，持續6個月以上。根據《中國糖尿病足防治指南（2019版）

（Ⅰ）》［9］，DF定義：糖尿病患者踝關節以遠皮膚及其深層組織的破壞，常合并感染和/或下肢不同程度的動脈閉塞，嚴重者累及肌肉和骨組織。Wagner分級標準：0級，皮膚完整，但存在足潰瘍的危險因素；1級，皮膚有淺表潰瘍，尚未累及深部組織，無感染征象；2級，皮膚深部潰瘍，常合并軟組織感染或多發性膿灶，但無肌腱和骨的損害；3級，深部潰瘍已累及肌肉、骨組織，并有深部膿腫及骨髓炎；4級，發生局部足壞疽，通常合并神經病變；5級，發生全足壞疽。

1.4 血清25（OH）D3水平檢測

患者入院后，補充維生素D治療前抽取靜脈血2 mL，采用電化學發光法檢測血清中25（OH）D3的水平。根據檢測結果的不同，分為25（OH）D3≥30 ng/mL、20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL、lt;10 ng/mL。

1.5 統計學分析

本研究數據均為雙盲雙人錄入，應用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析探討血清25（OH）D3與DF創面愈合的關系。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

病例組患者的糖尿病病程較對照組長（Plt;0.001），有糖尿病家族史比例少于對照組（P=0.046），血清25（OH）D3水平低于對照組（Plt;0.001）；病例組和對照組患者吸煙情況比較，差異有統計學意義（Plt;0.001）。兩組患者的年齡、性別、居住地、BMI、住院時間、受教育程度、飲酒情況、高血壓病史比例、Wagner分級、骨髓炎發生率、HbA1c、ESR、CRP比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 血清25（OH）D3對糖尿病足創面愈合的影響

在校正了年齡、性別、居住地、受教育程度、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病家族史、糖尿病病程、住院時間、Wagner分級、骨髓炎、HbA1c、ESR及CRP后，血清25（OH）D3水平為20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL及lt;10 ng/mL的患者，其DF創面未愈合的風險分別是血清25（OH）D3水平≥30 ng/mL患者的1.30倍（95%CI=1.12～1.63）、2.01倍（95%CI=1.55～2.80）及2.29倍（95%CI=1.66～3.92），見表2。

3 討論

DF患者免疫力低下，創面感染率高且愈合緩慢。DF治療的目標是實現創面盡快愈合并防止創面感染和患者截肢甚至死亡，改善患者生活質量，降低DF患者的截肢率和死亡率［10］。維生素D在糖尿病的病程發展中起重要的調節作用，低水平的血清維生素D與胰島素抵抗和β細胞功能受損相關，低水平血清維生素D的人群更容易罹患糖尿病［11-12］。研究發現，低水平血清維生素D與DF的發生風險增加相關，且DF患者血清維生素D水平顯著低于非DF患者［13-14］。研究表明，DF創面愈合患者的血清25（OH）D3水平是創面未愈合患者的3倍，高水平的血清25（OH）D3是DF患者創面愈合的保護性因素［15］。PRIYANTO等［16］的回顧性調查分析發現，血清25（OH）D3lt;10 ng/mL的DF患者，其創面未愈合的風險明顯高于血清25（OH）D3水平≥10 ng/mL的患者。研究者建議，血清25（OH）D3水平lt;10 ng/mL作為DF患者發生不利免疫學改變的臨界值［13］。本研究提示，調整年齡、性別、居住地、受教育程度、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病家族史、糖尿病病程、住院時間、Wagner分級、骨髓炎、糖尿病神經病變等危險因素后，低水平血清25（OH）D3仍是DF創面未愈合的獨立危險因素。DF患者血清25（OH）D3為20～lt;30 ng/mL、10～lt;20 ng/mL及lt;10 ng/mL的DF創面未愈合的風險分別是血清25（OH）D3水平≥30 ng/mL DF患者的1.30倍（95%CI=1.12～1.63）、2.01倍（95%CI=1.55～2.80）及2.29倍（95%CI=1.66～3.92）。WANG等［17］的研究發現，維生素D是DF的獨立保護因子，補充維生素D可能有利于預防DF和改善預后。與血清維生素D水平正常的受試者相比，維生素Dlt;15 ng/mL的受試者在4年隨訪期間發生高血壓事件的風險增加3～6倍，提示維生素D對于血管功能具有重要調節作用［18］。此外，維生素D已被建議作為免疫激動劑，補充維生素D可以對抗炎性因子誘導的細胞凋亡，抑制DF患者的炎癥反應、減少氧化應激從而發揮抗炎作用［19］。因此，針對血清維生素D不足或缺乏的DF患者，適量補充維生素D可能促進DF創面愈合，縮短創面愈合所需時間。

DF的發生常影響糖尿病患者的一生，年齡是并發癥易感性的重要決定因素。多項研究數據表明，DF及相關并發癥（DF合并感染和截肢）的發生率隨著糖尿病患者病程和年齡的增加而升高［20-21］。本研究中，DF患者的平均年齡為65.6歲，糖尿病病程為11.6年，與既往研究結果一致。吸煙是糖尿病重要的可控風險因素之一，研究結果顯示，與不吸煙的糖尿病患者相比，吸煙的糖尿病患者隨著吸煙量、吸煙年限的增加，血糖控制達標率逐漸降低（Plt;0.01）［22］。本研究中病例組和對照組患者吸煙情況有明顯差異（Plt;0.001），提示吸煙不利于DF創面愈合。已有研究發現，男性的DF發（患）病率以及相關并發癥（壞疽、截肢）的發生風險更高［23］。本研究結果顯示，DF患者中男性所占比例較大（63.0%），與既往研究結果一致。

PRIYANTO等［16］的研究提示，血清25（OH）D3水平越低，DF創面未愈合的風險越高。在中國人群中，31.6%的DF患者存在維生素D缺乏，42.2%的DF患者存在維生素D不足。多變量調整后，維生素D仍然與DF患者的全因死亡率和截肢率增加獨立相關［24］。HALSCHOU-JENSEN等［25］發現，在DF患者中，與低劑量維生素D（20 μg/d）補充相比，高劑量維生素D（170 μg/d）補充可有效促進慢性DF創面愈合。其機制可能與維生素D抑制T細胞輔助1型細胞因子干擾素γ和白介素2的分泌，同時刺激Th2細胞因子的產生，促進創面愈合相關［26］。也可能與創面中維生素D受體表達增加有關［27］。具體機制還有待進一步研究。

綜上所述，本研究分析了血清25（OH）D3水平與DF創面愈合之間的關系，在調整了潛在的混雜因素（包括年齡、性別、居住地、受教育程度及BMI等）后，低水平血清25（OH）D3是DF患者創面未愈合的獨立危險因素。因此，檢測DF患者血清維生素D水平，并及時給予補充，可能有助于DF患者創面的早期愈合。但本研究樣本量較小，仍需設計嚴謹的大型前瞻性隊列研究來加以驗證。

作者貢獻：武云鳳、駱燕洪、蔣平南、陳霞負責病例資料及數據收集；蔣平南、吳旻、楊嘉負責數據整理及統計分析；武云鳳、駱燕洪負責文章初稿撰寫；陽琰負責文章質量控制；蔡玉蘭對本研究進行規劃和執行監督。所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

蔡玉蘭：https：//orcid.org/0000-0002-2181-2492

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（收稿日期：2023-09-25；修回日期：2024-01-08）

（本文編輯：趙躍翠）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82260167，82060159）；貴州省科技計劃項目（黔科合基礎-ZK〔2022〕一般639）；遵義市科技計劃項目（遵市科合HZ字〔2022〕279號）；遵義醫科大學附屬醫院博士科研啟動資金［院字（2021）6號］；遵義市聯合基金項目［遵市科合HZ字（2022）332號］

引用本文：武云鳳，駱燕洪，蔣平南，等. 血清25羥維生素D3水平與糖尿病足創面愈合相關性的巢式病例對照研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（15）：1811-1816. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0771. ［www.chinagp.net］

WU Y F，LUO Y H，JIANG P N，et al. The correlation between serum 25（OH）D3 levels and diabetic foot wound healing：a nested case-control study［J］. Chinese General Practice，2024，27（15）：1811-1816.

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