〔摘要〕 目的 探討鱉龍軟肝片聯合抗病毒藥治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效及安全性。方法 采用回顧性臨床研究，收集湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科2014年1月1日至2016年12月31日診斷為乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，共納入匹配前治療組216例、匹配前對照組78例。依據基線資料將兩組患者進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），得到治療組和對照組各69例。觀察PSM后兩組患者1年、3年、5年生存率及生存時間，5年內肝硬化臨床終點事件發生率和發生所需時間，以評價其療效；分別觀察PSM后兩組患者上消化道出血發生率、不同血小板（platelet，PLT）計數層次的兩組患者上消化道出血發生率以及其他不良反應，以評價其安全性。結果 （1）1年、3年、5年總體生存率比較，治療組分別為97%、77%、68%，對照組分別為91%、57%、52%，平均生存時間治療組長于對照組（Plt;0.05）。（2）肝硬化臨床終點事件發生所需平均時間比較，治療組長于對照組（Plt;0.05）；腹水發生率治療組低于對照組（Plt;0.05）。（3）PSM后，兩組上消化道出血發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組患者按PLT計數不同各分為PLTlt;30×109/L、30×109/L≤PLTlt;50×109/L、50×109/L≤PLTlt;100×109/L、PLT≥100×109/L，各層次上消化道出血發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05）。（4）部分患者服用鱉龍軟肝片后出現胃脘不適、腹瀉、腹脹等不良反應，程度輕微，可自行緩解。結論 鱉龍軟肝片能提高乙型肝炎肝硬化患者生存率，減少肝硬化腹水事件發生，延緩肝硬化終點事件的發生，有較好的遠期療效，臨床安全性較好，不增加上消化道出血的風險。

〔關鍵詞〕 鱉龍軟肝片；乙型肝炎肝硬化；肝硬化臨床終點事件；生存率；傾向性評分匹配

〔中圖分類號〕R256.4" " " " " 〔文獻標志碼〕B" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.019

Retrospective clinical study on Bielong Ruangan Tablets combined

with antiviral drugs in treating hepatitis B cirrhosis

SHI Wenjing1， PENG Jie2， ZHANG Tao2， WU Yunan2， CHEN Bin2*

1. Ethnic Hospital of Chinese Medicine in Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture， Xiangxi， Hunan 416000， China;

2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Abstract〕 Objective To explore the clinical efficacy and safety of Bielong Ruangan Tablets （BLRGT） combined with antiviral drugs in treating hepatitis B cirrhosis. Methods A retrospective clinical study was conducted to collect the clinical data of patients diagnosed with hepatitis B cirrhosis in the Department of Hepatology of the First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from January 1， 2014 to December 31， 2016. A total of 216 cases in the pre-matching treatment group and 78 cases in the pre-matching control group were included. Based on the baseline data， propensity score matching （PSM） was carried out between the two groups， resulting in 69 cases in both of the treatment and control groups. After PSM， the one-， three-， and five-year survival rates and survival time， and the incidence and required time of clinical endpoint events of cirrhosis within five years in the two groups of patients were observed to evaluate the efficacy; the total incidence of upper gastrointestinal bleeding and the incidence of it in different levels of platelet （PLT） count， as well as other adverse reactions in the two groups of patients were observed to evaluate the safety. Results （1） The one-， three-， and five-year overall survival rates were 97%， 77%， and 68% in the treatment group， and 91%， 57%， and 52% in the control group， respectively. The average survival time of the treatment group was longer than that of the control group （Plt;0.05）. （2） The average time required for the occurrence of clinical endpoint events of cirrhosis in the treatment group was longer than that in the control group （Plt;0.05）; the incidence of ascites was lower in the treatment group than that in the control group （Plt;0.05）; （3） After PSM， there was no statistically significant difference in the total incidence of upper gastrointestinal bleeding between the two groups （Pgt;0.05）. Besides， the patients in each group were divided into levels of PLTlt;30×109/L， 30×109/L≤PLTlt;50×109/L， 50×109/L≤PLTlt;100×109/L， and PLT≥100×109/L according to the PLT count. The incidence of upper gastrointestinal bleeding at all levels was no statistically significant difference （Pgt;0.05）. （4） Some patients who have taken BLRGT may experience discomfort in the epigastrium， diarrhea， abdominal distension， and other adverse reactions. The severity is mild， and it can be relieved on its own. Conclusion BLRGT can improve the survival rate of patients with hepatitis B cirrhosis， reduce the incidence of ascites in cirrhosis， delay the occurrence of endpoint events in cirrhosis， and have a solid long-term efficacy， and sound clinical safety， without increasing the risk of upper gastrointestinal bleeding.

〔Keywords〕 Bielong Ruangan Tablets; hepatitis B cirrhosis; clinical endpoint event in cirrhosis; survival rate; propensity score matching

慢性病毒性肝炎—肝硬化—肝癌是我國慢性肝病持續進展的3個主要階段病理特征[1]。目前，我國乙型肝炎病毒感染人數仍較多，乙型肝炎疾病負擔仍居全球前列[2]。單純抗乙型肝炎病毒治療后，仍有部分患者肝纖維化不能得到有效改善，甚至進展。因此，抗病毒-抗肝纖維化聯合治療成為目前肝病臨床研究的熱點[3]。

鱉龍軟肝片是湖南中醫藥大學第一附屬醫院經典抗肝纖維化治療的院內中藥制劑。本研究采用大樣本的回顧性研究，以肝硬化臨床終點事件的發生、患者生存時間與生存率為主要療效指標，以上消化道出血事件發生率為主要安全性指標，研究其臨床有效性及安全性，為臨床使用鱉龍軟肝片提供依據。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

收集湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科2014年1月1日至2016年12月31日期間診斷為乙型肝炎肝硬化患者的病歷資料。隨訪時間為5年，將符合要求的患者納入研究，以納入時間點作為觀察起點，以患者出現肝硬化臨床終點事件日期或截止日期作為隨訪觀察終點（結局）。在隨訪截止日期內，未出現結局事件的均視為截尾值。

本研究屬于回顧性研究，研究僅收集去標識化的信息，不收集受試者個人身份信息，患者的隱私和身份信息保密得到保證，研究不使用患者以前已明確拒絕使用的醫療記錄，故免除知情同意。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審核（審批號：HN-LL-YJSLW-2020-38）。

本次研究共收集符合要求的患者393例，經篩選后，匹配前治療組患者216例、匹配前對照組患者78例，失訪患者49例（其中，37例服用鱉龍軟肝片、12例未服用鱉龍軟肝片）、退出患者50例（退出患者均為用藥lt;4個療程）。最終納入研究患者共計294例，其中：男性185例（62.93%），女性109例（37.07%）；最大70歲，最小24歲；肝硬化代償期患者91例、肝硬化失代償期患者203例。詳見表1。

1.2" 病例選擇標準

1.2.1nbsp; 診斷標準" 西醫診斷標準及中醫診斷標準參考《肝硬化中西醫結合診療共識（2011年版）》[4]。乙型肝炎肝硬化診斷標準：血清病毒標記物陽性，存在肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓證據，或組織學符合肝硬化診斷。擬定肝郁脾虛兼血瘀證診斷標準：具備肝郁主癥（主癥1項+次癥1項或2項）+血瘀主癥（主癥1項+次癥1項或2項）。（1）肝郁主癥：脅肋脹痛或竄痛、易急躁易怒、善太息、口干口苦、咽部有異物感；肝郁次癥：納差、食后胃脘脹滿、便溏、腹脹、噯氣、乳房脹痛或結塊。（2）血瘀主癥：脅痛如刺、腹大堅滿、脅下積塊、腹壁青筋暴露、舌紫暗或有瘀斑瘀點、唇色紫褐；血瘀次癥：面色黧黑、可見紅點赤縷、大便色黑、脈細澀或芤、舌下靜脈怒張。

1.2.2" 納入標準" （1）符合上述西醫診斷標準及中醫肝郁脾虛兼血瘀證診斷標準。（2）規范口服核苷（酸）類似物抗病毒治療，且抗病毒治療時間為1年以上。（3）18周歲≤年齡≤70周歲。（4）肝硬化失代償期病例：①肝硬化失代償期患者經評估為“再代償”者納入研究；再代償[5-6]定義為：肝硬化失代償期患者，由于控制病因、有效防治并發癥等，在較長時間（至少1年）內不再出現肝硬化失代償表現，但仍存在代償期肝硬化的臨床與實驗室檢查特點；②乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療后1年未再新發終點事件，或原終點事件無明顯加重則納入研究。

1.2.3" 排除標準" （1）合并丙型肝炎、丁型肝炎等其他肝炎病毒重疊感染。（2）合并酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝硬化、自身免疫相關性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物及化學物品或其他因素引起的肝損害。（3）合并原發性或轉移性肝癌或其他器官、系統腫瘤。（4）合并其他系統嚴重疾病或嚴重并發癥、嚴重神經及精神疾病。（5）妊娠或哺乳期婦女。（6）合并使用其他抗肝纖維化藥物。（7）病歷資料不全、用藥不規范、依從性差。

1.2.4" 退出標準" （1）出現藥物過敏或出現嚴重不良反應。（2）未能堅持治療（鱉龍軟肝片用藥以3個月為1個療程，堅持用藥lt;4個療程，數據只作安全性分析，不作療效性分析）。

1.2.5" 失訪" 失訪率（失訪病例數/總病例數×100%）lt;10%，失訪偏倚可忽略不計；失訪率gt;10%，對于失訪病例，隨訪時間lt;1年，數據只作安全性分析，不作療效性分析。

1.3" 治療方法

1.3.1" 對照組" 口服核苷（酸）類藥物抗病毒治療，服用以下任一種抗病毒藥物。恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：0.5 mg/片，國藥準字：H20100019），每日1片，空腹服用；富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，規格：300 mg/片，國藥準字：H20153090]，每日1片；替比夫定片（輝瑞制藥有限公司，規格：600 mg/片，國藥準字：H20070028），每日1片；阿德福韋酯膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：10 mg/粒，國藥準字：H20060666），每日1片；拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，規格：0.1 g/片，國藥準字：H20030581]，每日1片。

1.3.2" 治療組" 在對照組抗病毒治療基礎上加服鱉龍軟肝片，每次6粒，每日3次。鱉龍軟肝片（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，規格：0.3 g/粒，含生藥4.8 g，湘藥制字Z20070399）由桃仁、莪術、醋鱉甲、柴胡、白芍、茯苓、地龍7味藥物組成。

1.4" 肝硬化臨床終點事件

肝硬化臨床終點事件[7]判定。（1）肝硬化代償期及再代償患者：隨訪期間發生肝硬化失代償并發癥（如腹水、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征等）、肝細胞癌、肝移植、肝衰竭、肝病相關死亡等。（2）肝硬化失代償期患者：新發終點事件，或原有終點事件明顯加重則認為發生肝硬化臨床終點事件。

1.5" 療效及安全性評價

（1）療效評價：①采用壽命表法比較兩組患者1年、3年、5年總體生存率，通過Kaplan-Meier生存分析比較兩組患者生存時間；②比較兩組患者肝硬化臨床終點事件發生的平均時間點；③比較兩組患者肝硬化臨床終點事件發生情況。（2）安全性評價：①比較兩組患者總體上消化道出血發生率；②比較不同血小板（platelet，PLT）層次間患者上消化道出血情況；③比較其他不良反應情況。

1.6" 統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行處理。對兩組患者基線資料進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）：以性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、飲酒史、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、PLT、Child-Pugh評分作為協變量，卡鉗值為0.02，匹配后采用假設檢驗評估組間均衡性。符合正態分布且方差齊的計量資料用“x±s”表示，采用獨立樣本t檢驗，不符合方差齊性則采用兩樣本t'檢驗；非正態分布的計量資料用“M（P25，P75）”表示，采用非參數檢驗。計數資料以例或率表示，采用卡方檢驗，不滿足卡方檢驗條件者則采用Fisher精確檢驗。采用壽命表法計算生存率，以Kaplan-Meier法計算生存時間的算術平均數，用Log-rank法檢驗兩者之間的差異。有關檢驗給出的檢驗統計量及其對應的P值采用雙側檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1" PSM

PSM共匹配8個變量，共配對138例患者（對照組69例、治療組69例），患者篩選及匹配流程圖見圖1。匹配前兩組患者在AST、性別兩指標間存在差異，對照組AST水平低于治療組（Plt;0.05），男性少于治療組（Plt;0.05）；匹配后兩組患者在性別、年齡、飲酒史、BMI、ALT、AST、PLT、Child-Pugh評分等臨床資料方面，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，結果見表2。配對后，69對患者中大多數為男性，對照組與治療組患者Child-Pugh分級均為A級41人（59.40%），B級27人（39.10%）、C級1人（1.44%）。

2.2" 療效分析

2.2.1" 兩組患者生存差異比較" 采用壽命表法計算患者的生存率。PSM后，對照組患者1年、3年、5年總體生存率分別為91%、57%、52%；治療組患者1年、3年、5年總體生存率分別為97%、77%、68%。通過Kaplan-Meier生存分析得出，PSM后，對照組患者平均生存時間為44.15個月，治療組患者平均生存時間為52.65個月；Log-rank檢驗P=0.019lt;0.05，提示兩組患者5年生存率差異有統計學意義。詳見圖2。

2.2.2" 兩組患者肝硬化臨床終點事件發生平均時間點比較" PSM后，治療組發生肝硬化臨床終點事件平均時間點晚于對照組（Plt;0.05）。詳見表3。

2.2.3" 兩組患者肝硬化臨床終點事件分析" PSM后，治療組患者腹水事件發生少于對照組（Plt;0.05）；余肝硬化臨床終點事件兩組比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。詳見表4。

2.3" 安全性分析

2.3.1" 兩組患者總體上消化道出血發生率比較" PSM后兩組患者上消化道出血事件發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。詳見表4。

2.3.2" 所有患者不同PLT層次間上消化道出血情況比較" 將393名患者按是否服用鱉龍軟肝片分為鱉龍軟肝片組、非鱉龍軟肝片組，其中，鱉龍軟肝片組包括匹配前治療組216人、失訪患者37人、退出患者50人；非鱉龍軟肝片組包括匹配前對照組78人、失訪患者12人，如表5所示。按PLT計數不同將393名患者分為4層，如表6所示。做兩組各PLT層次上消化道出血情況的卡方檢驗，結果示各層次比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.3.3" 其他不良反應觀察" 部分患者服藥后出現胃脘不適、腹瀉、腹脹等消化道反應，程度輕微，可自行緩解。

3 討論

乙型肝炎肝硬化治療仍是現代醫學研究領域的難題，隨著強效低耐藥抗病毒藥物在臨床上的廣泛應用，大多乙型肝炎肝硬化患者在接受規范抗病毒治療后能夠產生很好的病毒學應答，長期有效地抗病毒治療能夠促進肝纖維化、早期肝硬化的改善[8-9]，減少肝硬化失代償事件及原發性肝癌的發生[10-11]。然而，臨床上有部分患者雖有較好的病毒學應答，但仍存在肝纖維化進展[12-13]。賈繼東教授團隊一項研究結果表明，經規范抗病毒治療后，仍有約10%的患者難以實現肝纖維化逆轉[14]。現階段尚缺乏具有抗肝纖維化作用的化學藥物及生物制劑，同時多項研究表明，中醫藥在抗肝纖維化方面具有顯著優勢[15-17]。

肝硬化歸屬于中醫學“脅痛”“積聚”“肝積”等范疇，各種病因導致肝脾受損，臟腑失和，肝失調達，日久傳脾，脾虛不運，氣機郁滯，血行不暢，傷及肝絡，導致瘀血阻絡，臨床上常以肝郁脾虛兼血瘀證多見。鱉龍軟肝片是被臨床驗證確實有效的抗肝纖維化藥物。劉俞彤[18]的研究闡明了鱉龍軟肝片的化學成分組成，結果提示鱉龍軟肝片可通過降低鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽的表達抑制肝星狀細胞活化，從而抑制肝纖維化的進展，延長患者生存期，同時可抑制α-平滑肌肌動蛋白的表達，減輕炎癥反應。

有文獻報道，Child-Pugh評分B級、C級乙型肝炎肝硬化失代償期患者經長期抗病毒治療，5年累積生存率分別為71.28%、55.64%，但其研究結局是發生肝移植、肝癌及死亡等任一事件[19]。本項研究以患者發生肝硬化臨床終點事件為結局事件，因此，可能出現5年生存率相對偏低的情況。戈雪婧等[20]研究表明，服用與未服用扶正化瘀膠囊的乙型肝炎肝硬化患者5年生存率分別為59%、44%，可能與研究周期內的治療藥物與所選擇的患者肝硬化病因多樣化有關。本項研究納入對象均為乙型肝炎肝硬化患者，以規范化的抗乙型肝炎病毒治療作為基礎治療。結果顯示，與單純的抗乙型肝炎病毒治療比較，聯合鱉龍軟肝片進行抗病毒、抗肝纖維雙抗治療，可以明顯提高乙型肝炎肝硬化患者3～5年的生存率、顯著延長患者生存時間、延緩肝硬化臨床終點事件發生的時間。

比較兩組患者PSM后肝硬化臨床終點事件發生率后發現，治療組腹水事件發生少于對照組，上消化道出血、肝性腦病、原發性肝癌事件兩組差異無統計學意義，提示鱉龍軟肝片能減少乙型肝炎肝硬化患者腹水事件的發生率。前期研究表明，湖南中醫藥大學第一附屬醫院另一院內中藥制劑疏肝理脾片能提高大鼠血清白蛋白水平[21]。鱉龍軟肝片是在疏肝理脾片基礎上化裁而來，故認為鱉龍軟肝片也可能具有提高患者血清白蛋白水平、改善肝儲備功能作用，從而發揮抗肝纖維化作用，減少腹水發生，但具體機制有待進一步研究。

研究顯示，PSM后治療組與對照組患者總體上消化道出血事件發生率、393名患者不同PLT層次間上消化道出血發生率差異均無統計學意義，表明鱉龍軟肝片不會增加患者上消化道出血事件的發生，即使在PLT低水平情況下，鱉龍軟肝片也不會增加上消化道出血的風險。有研究表明，活血化瘀類中成藥制劑的使用會增加上消化道出血的風險[22]，其研究所用中成藥為丹參川芎嗪注射液、注射用紅花黃色素、血塞通粉針等，多為單味活血類中藥提取物，而鱉龍軟肝片是中藥組方經過現代化加工而成。方中以桃仁、莪術為君，桃仁味苦、甘，莪術味苦、辛，性溫，均入肝經，有破血祛瘀、消積散結之功效。柴胡、白芍、醋鱉甲為臣，柴胡味苦，性微寒，歸肝膽二經，能疏肝解郁、行氣止痛；白芍味酸、苦，性微寒，歸肝脾二經，具有養血斂陰的作用；醋鱉甲味咸，性微寒，入肝脾腎經，可滋陰潛陽、軟堅散結。三味合用助君藥活血化瘀，同時以白芍養肝血、鱉甲滋肝陰。茯苓健脾益氣可防莪術、桃仁活血破血過甚而傷正。攻補兼施，可見組方之精妙。在使用鱉龍軟肝片的所有患者中，未見明顯不良反應，其臨床使用安全性高。

本研究為回顧性研究，由于時間跨度較長，資料的收集、整理等方面受到一定的客觀因素影響，結果雖然可能存在一定偏倚，但仍顯示出較好的臨床療效和安全性，值得進一步開展多中心、隨機雙盲的前瞻性臨床研究。

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