〔摘要〕 周圍神經病變是紫杉醇藥用后常見的不良反應，其癥狀纏綿難愈且容易復發。結合其臨床表現，劉麗坤教授從中醫學的“伏毒-絡病”角度進行論治，認為藥毒損絡致絡脈失和是核心病機，毒、瘀、虛是其發生、發展的內在病理因素。治療上根據絡病傳變規律和不同階段的伏毒病機特點分期辨治：急性發作期通達氣絡，調和營衛；慢性難愈期通陽化瘀，益氣解毒；漸進肌痿期填益骨絡，扶陽托毒，臨床療效明顯。

〔關鍵詞〕 周圍神經病變；紫杉醇；伏毒；絡病；通調營衛；化瘀解毒；扶陽托毒；劉麗坤

〔中圖分類號〕R259；R969.3" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.016

Professor LIU Likun's staged treatment of paclitaxel-induced peripheral neuropathy from the perspective of \"latent toxin-collateral disease\"

SUN Qimeng1， LI Xiaoli2， LIU Likun2*

1. Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan， Shanxi 030024， China;

2. Shanxi Academy of Chinese Medicine， Taiyuan， Shanxi 030012， China

〔Abstract〕 Peripheral neuropathy is a common adverse reaction of paclitaxel， and its symptoms are lingering and easy to relapse. Combined with its clinical manifestations， Professor LIU Likun treats it from the perspective of \"latent toxin-collateral disease\" in Chinese medicine. She believes that its core pathogenesis is the disharmony of collaterals due to drug toxins， with toxin， stasis， and deficiency as the internal pathological factors of its occurrence and development. Hence， the treatment should be based on the transmission law of collateral diseases and the pathogenesis characteristics of latent toxins at different stages. During the acute exacerbation stage， it is essential to circulate qi and unblock the collaterals as well as to harmonize ying and wei; during the chronic hard-to-heal stage， it is significant to unblock yang and transform stasis as well as to tonify qi and remove toxins; during progressive muscular atrophy stage， it is vital to refill the bones and benefit collaterals as well as to support yang and expel toxins， which exerts remarkable therapeutic effects.

〔Keywords〕 paclitaxel; peripheral neurotoxicity; latent toxin; collateral disease; harmonizing ying and wei; transforming stasis and removing toxins; supporting yang and expelling toxins; LIU Likun

紫杉醇誘導的周圍神經病變[1]（paclitaxel-induced peripheral neurotoxicity， PIPN）以感覺神經受損為主，癥狀表現為四肢末端麻木、疼痛、雙腳踩棉花感等，甚則出現肌無力或萎縮，引起四肢遠端對稱性的感覺喪失和震顫麻痹等，同時伴有局部溫度異常和針刺感覺等大神經纖維損害癥狀[2]，嚴重困擾患者的身心健康。劉麗坤教授系山西省名中醫，第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師。劉麗坤教授認為PIPN與藥毒入絡致絡脈失和密切相關，毒、瘀、虛病理因素相互影響，貫穿病程始終，使神經病變進行性加重。劉麗坤教授臨證根據絡病傳變規律和不同階段的伏毒病機特點分期辨治PIPN，取得了良好的臨床療效，現將劉麗坤教授治療PIPN的經驗總結如下。

1 伏毒-絡病學說的基本內涵

伏毒由伏氣、伏邪學說延伸而來，且在程度和病勢上更為危重[3]。《素問·生氣通天論篇第三》載：“是以春傷于風，邪氣留連，乃為洞泄。夏傷于暑，秋為痎瘧。秋傷于濕，上逆而咳，發為痿厥。冬傷于寒，春必溫病。”從外感四時之邪，隨感而發的角度首次闡釋了伏邪理論[4]。到了晉唐時期，伏邪理論進一步拓展為“伏寒化溫”論，《傷寒論·傷寒例第三》指出：“中而即病者，名曰傷寒；不即病者，寒毒藏于肌膚，至春變為溫病，至夏變為暑病。”對于伏邪的研究于明清時期逐步完善，《瘟疫論·行邪伏邪之別篇》中記載：“凡邪所客，有行邪，有伏邪……邪毒尚在膜原，此時但可疏利，使伏邪易出。”首次提出“伏邪”，將天地間“疫癘”之氣作伏溫之邪，由口鼻入體伏于“膜原”，旬月乃發。《伏邪新書·伏邪病名解篇》云：“有已發治愈而未能除盡病根，遺邪內伏后又復發，亦謂之曰伏邪。”其認為余邪未除，邪氣留滯復發亦可成為伏邪。國醫大師周仲瑛首倡“伏毒”專論，認為伏毒分為內生和外感兩類，涉及腫瘤、結締組織病、免疫性疾病等，并指出正虛是發病的基礎，不能將伏邪僅囿于伏氣溫病范疇，強調“伏毒”致病的廣泛性[5]。

絡病一詞起源于《黃帝內經》。《靈樞·脈度第十七》云：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫。”東漢時期，張仲景研究其證治規律，指出絡病治以通絡為主，再由葉天士繼承發揚，提出“久病入絡”理論，創“辛味通絡”之法，形成了比較完備的絡病體系[6]。當代王永炎、吳以嶺院士繼續豐富和發展絡病體系，提出了病絡學說和三維立體網絡系統理論框架[7]，賦予其新的內涵。“絡”即絡脈，歸屬于經絡系統，為經脈別出的分支，分為別絡、浮絡、孫絡等。《靈樞·經脈第十》曰：“經脈十二者，伏行分肉之間深不可見其常見者。”其外達肌膚腠理，走行于皮膚與肌肉間的間隙中，在生理結構上內連臟腑，維持臟腑組織功能和結構的完整性[8]。《靈樞·本藏第四十七》記載經脈具有“行血氣而營陰陽，濡筋骨，利關節者也”的生理功能。絡脈之間相互交通，如星羅棋布般縱橫交錯，遍及全身[9]。由此可見絡脈為氣血交匯之所，調控局部氣血運行，并向深部臟腑脈系灌注氣血，充盈濡養臟腑、筋骨。

2 伏毒-絡病對PIPN發生的影響

王永炎院士[10]最早提出病絡理論，病絡生則絡病成，絡病乃絡脈不舒，充盈出入受阻，認為絡病有氣絡和血絡之分，與營衛密切相關[11]。氣絡主衛外，是氣機升降出入的通路，亦是衛氣的載體。衛氣布達肌表，行于絡而護衛周身，臟腑得衛氣溫養保證生理活動正常進行。廣義的氣絡包括孫絡、浮絡。仝小林院士[12]從現代生理學角度認為氣絡包括微動脈、微靜脈、毛細血管等微小結構。《血證論·吐血·卷二》云：“氣為血之帥，血隨之而營運，血為氣之守，氣得之而靜謐。”血絡主內守，氣血相依則血絡調和。在病邪傳變上，絡脈作為氣血及營養物質交換的場所，亦為邪氣傳變的通道，病理上具有易虛易滯、易入難出、易積成形的特點。《素問·氣穴論篇第五十八》中曰：“孫絡三百六十五穴會，亦以應一歲，以溢奇邪，以通營衛。”絡淺在外，穴深在內，孫絡交連內外，具有內灌臟腑，外濡腠理的功能[13]。當藥毒入體，經由孫絡、浮絡傳變入里，再由合穴入經別，進而傷及六腑五臟，損及骨絡，形成“氣絡-血絡-骨絡”的傳變規律。劉麗坤教授認為紫杉醇藥毒具有強隱匿、自我累積、反復難愈等特性，屬大寒之品，其性凝滯收引，內伏于絡脈，致絡中營衛滯澀，血行不暢，毒郁絡中，蓄積成瘀，藥毒與瘀邪相互交織，最終毒伏日盛，正氣虧虛無力抗邪發為此病。根據PIPN臨床癥狀特點，可歸于中醫學“血痹”范疇。《諸病源候論·血痹候》載：“血痹者，由體虛，邪入于陰經故也。血為陰，邪入于血而痹，故為血痹也。”劉麗坤教授認為單純“血痹”病名不能完全反映PIPN。從病因病機上分析，體虛是血痹的發病基礎，受風、寒、濕侵擾，痹阻氣血，邪入血分促成此病。而PIPN在于藥毒伏于絡脈，致營衛失和，水液、氣血循行及精微灌滲輸布失常，進而影響臟腑功能，濁邪內生，久病及腎。劉麗坤教授認為PIPN表現以周圍神經受損為主，與神經系統關系密切。隨著現代醫學對絡病內涵的深入探索，吳以嶺院士提出“氣絡與神經-內分泌-免疫網絡”理論[14]，絡脈在解剖層次包含了神經免疫系統，與經絡“傳導信息，溝通內外”的作用不謀而合。故可借此為據，運用伏毒-絡病理論指導PIPN的辨證與治療。

2.1" 急性發作期：氣絡受損，孫絡瘀阻

紫杉醇藥毒通過靜脈輸注入體，劉麗坤教授認為其最先伏于氣絡，阻滯氣機出入，致營衛失和，局部氣血留滯不通，瘀阻孫絡，影響其濡灌、疏調氣血的功能，造成絡中氣血不達，血脈不傳，壅塞不通。化療為攻伐之物，耗人氣血，致人體虛。但此期瘀毒初結于氣絡，特點為起病急，病程短，因此，急性期病機以毒滯氣絡，孫絡瘀阻實證為主。“孫絡-微血管”作為末端營衛交會基本功能單位[15]，保證局部微循環血運通暢。現代研究表明，孫絡瘀阻表現為微血管血流緩慢瘀滯[16]。相關研究報道，急性PIPN可能與較高的藥物峰值水平相關[17]，常常發生在化療后的24～48 h[18]，臨床表現為急性疼痛綜合征，即機械性痛覺過敏和感覺神經傳導速度降低[19]。《臨癥驗舌法·臨癥以驗舌為準統論篇》云：“即凡內外雜證，亦無一不呈其形，著其色于舌。”劉麗坤教授臨證中通過觀察舌象預測PIPN早期高危人群以舌質淡、暗，舌體胖者居多。有研究顯示，急性PIPN的嚴重程度以及患者對冷刺激的敏感性可以作為預測慢性PIPN的風險因素，兩者呈正相關[20]。故及時清除絡中瘀滯能夠有效降低慢性PIPN的發生率。

2.2" 慢性難愈期：病及血絡，濁邪內生

伏毒具有蓄積性和強隱匿性。劉麗坤教授認為患者早期正氣尚足，蓄積未發，或因早期治療不徹底，致毒瘀藏于絡內，膠結氣絡日久，毒瘀漸盛，正氣愈虛，藥毒損及血絡，惡血瘀滯頑固，進而遷延為慢性PIPN。劉麗坤教授指出紫杉醇藥毒屬寒毒之物，冷刺激是其加重因素，此期患者瘤體負荷大，加之化療藥物攻伐機體，最傷脾胃。脾胃多氣多血，乃精微生化之源，調節中焦氣機。脾土不運，氣機升降周旋不利，氣血留滯，內生痰濕。痰濕與毒瘀相互膠結，損耗正氣是造成慢性期遷延難愈的重要原因。

2.3" 漸進肌痿期：久病及腎，骨絡空虛

紫杉醇藥毒性寒，積聚絡脈遷延日久最傷陽氣，血液得寒則凝滯，留連筋骨，阻礙陽氣回環，進而陽氣化生無源。《素問·生氣通天論篇第三》載：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰。”指出陽氣不足是血絡不通的關鍵因素。通調血脈，散伏毒翳陰，賴于陽氣敷布運行。陽氣推動津血水液代謝，陽弱則鼓邪外達力減，深伏之毒難以托出。《臨證指南醫案》中提到“久病不已，窮必及腎”。隨著疾病病程進展，久病及腎，腎陽日漸虧損，命門火衰，生精乏源，精少血枯。劉麗坤教授認為腎主骨生髓，腎精不足則骨絡不榮，絡中氣血不足以滲灌濡養骨骼，致使骨絡空虛，不能進行正常的髓血交接，骨絡不得濡潤，終致骨骼失養形成枯骨，表現為骨痛肌軟、綿綿而作，甚則骨折，影響生活質量。其次，骨絡從屬絡脈，由肌膚、腠理、玄府延伸發出，經骨中竅道，散布于骨內外，向骨骼滲灌氣血、精津以營養骨骼的絡脈。現代研究表明，破骨細胞的低活躍性，使骨吸收能力減退，帶血運的肉芽組織形成減少，進而影響血管和新骨生長的能力，逐漸加重血瘀[21]。人體不斷進行骨重建，破骨細胞與成骨細胞之間的動態平衡在骨絡代謝的維持中發揮重要的作用，這與陰陽平衡學說的內涵高度相似。基于中醫陰陽理論“陽化氣，陰成形”，認為促進骨形成的成骨細胞為陰，負責骨吸收的破骨細胞為陽，兩者主要體現在對立制約和消長平衡[22]，一方的功能優勢突出會制約著另一方的功能，并在不斷地運動變化中陰陽趨于平衡。在PIPN的發病過程中，由于多周期的化療致使藥毒內陷日久，損及腎陽，腎精乏源不充，溫煦濡養無力，進而骨穩態平衡被打破，骨絡功能受損，表現為成骨細胞介導的骨形成修復障礙，破骨細胞介導的骨吸收活動過于活躍[23]，造成新骨不成，舊骨不去的局面，不利于局部骨絡氣血循環，最終加重骨絡瘀滯。因此，陽氣不運，血枯精虧是導致毒陷臟腑的重要因素。

3 分期辨證論治

氣絡和血絡共同構成氣血運行的載體[24]。基于此，劉麗坤教授對急性期的治療重在通達氣絡，調和營衛；慢性難愈期重在通陽化瘀，益氣解毒，從而逆轉形勢，阻其進展；肌痿期重在填益骨絡，扶陽托毒，促其肌復。同時在各期施以四肢末端刺絡放血，內外合法相輔相成，以達標本兼治。

3.1" 急性發作期：通達氣絡，調和營衛

藥毒損傷氣絡，營衛失和。急性期患者正氣尚足，藥毒伏在氣絡，根結不深。治療以攻通為主，兼固營衛。《臨證指南醫案·瘧》中提出“絡以辛為泄”，指明用辛散之品泄絡中邪氣。劉麗坤教授臨證用藥輕清，利于藥毒透發，藥用辛散泄絡之品，如細辛、荊芥、炙麻黃、羌活等通行氣絡瘀滯。佐以桂枝湯調衡營衛，使邪不內傳。方中桂枝、白芍等量，旨在調復陰陽，鼓動衛氣，助邪隨汗外排。少酌加藤梨根、雞血藤等藤類之品，取其走形如絡脈，蓋《本草便讀·蔓草類》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經入絡。”意在走絡脈而暢榮衛，疏導、調度絡脈正常生理功能，使絡通毒去。劉麗坤教授在蟲類藥應用上選取飛升之品，如蟬蛻、天龍、九香蟲等，意在領諸藥直達病所，兼消癌毒。《類經·四卷·藏象類》云：“血脈在中，氣絡在外，所當實其陰經而瀉其陽絡，則身強矣。”劉麗坤教授臨床選擇十宣、氣端穴刺絡放血，其位于四肢末端即陰經和陽經的交會之處[25]。通過刺血可迅速瀉諸經邪氣[26]，使氣絡中藥毒得以宣泄，促進機體的氣血運行，有助于祛瘀生新，快速緩解癥狀。具體操作方法為：在排除凝血功能障礙前提下，以十宣、氣端穴為刺血點，局部皮膚消毒后用三棱針迅速淺刺2 mm，血由暗色轉為鮮紅為佳，每穴放血5～7滴，給邪毒以出路，改善局部瘀滯狀態。每周放血1次，2周為1個療程。本團隊前期進行了44例小樣本單臂試驗，結果顯示，即刻放血有效率達95%，四肢屈伸靈活度明顯增加。同時囑患者“養慎”，即內養正氣，外慎風寒，注意保暖調攝起居，如《素問·生氣通天論篇第三》所言：“凡陰陽之要，陽密乃固。”

3.2" 慢性難愈期：通陽化瘀，益氣解毒

毒邪深入血絡，膠結程度深。多程化療周期后因脾土受損，濁邪內生，遏阻中焦，氣機周旋不利，加之化療藥毒攻伐機體，陽氣虧耗，機體呈現毒、瘀、虛并存的局面。劉麗坤教授常用黃芪桂枝五物湯加減作為治療慢性PIPN的基本方。黃芪桂枝五物湯為《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》中治療血脈不和、肌膚不仁的經典方劑，然則方性偏補，益氣通絡力弱，難以滌除血絡毒瘀。劉麗坤教授認為病入血絡，祛除毒瘀非草木之品所能勝任，故在黃芪桂枝五物湯基礎上重用走竄力強之蟲類藥，如水蛭、地龍、全蝎等，旨在活血通絡，祛瘀生新，配合藤草類藥物攻逐血絡幽深之邪。通瘀在于通陽，《溫熱論·論濕邪》述：“通陽不在溫，而在利小便。”故重用白芍加快水液代謝，配伍當歸、細辛等鼓蕩陽氣之品，使伏毒外達三陽，排出為順。劉麗坤教授在臨證應用上重視調護脾胃，兼以益氣解毒，使攻不損正，顧護氣血之源。合用四逆散樞轉中焦氣機，加僵蠶、蟬蛻運脾行滯。痰濕重者，加茯苓、陳皮、蒼術。此期可用刺血療法，助瘀去以生新，截斷病邪傳變。劉麗坤教授指出臨床上體虛患者對刺血療法產生畏懼心理，恐氣隨血出，損傷正氣。實則不然，通過四肢末端放血可以改善局部瘀滯狀態，寓消瘀祛毒中行補，使邪去正復，正如《素問·六元正紀大論篇》所云“有故無損，亦無殞也”之理。

3.3" 漸進肌痿期：填益骨絡，扶陽托毒

肌痿期陽氣衰弱，血枯精虧，骨絡空虛，藥毒妄行。絡脈乃陰精陽氣所往來也，《醫法圓通·麻黃附子細辛湯、四逆湯圓通應用法》記載：“當知陽氣縮一分，肌肉即枯一分。”扶陽則津液升騰，枯焦立潤，故劉麗坤教授以龜甲、阿膠等血肉有情之品配合桑寄生、牛膝、獨活補腎強筋骨，引藥深達骨絡，領邪外出。少加蟲類藥托毒外透，以防傷正，搜剔絡中化療藥毒。其次，寒邪阻礙陽氣回環之路，陽氣不得下潛休養生息，疲憊之陽浮于上，散于外，故應用大劑量黃芪、黨參、仙鶴草等扶陽之品，佐以肉桂、附子走守兼備，溫煦經脈，振奮陽氣，托毒從絡出。附子一味，《中寒論辨證廣注·四逆湯方》言：“附子味辛大熱……開發腠理，致津液通氣也，暖肌溫經，必憑大熱。”若脈沉或緩，偏寒重者，宜用當歸四逆湯、陽和湯消其陰翳；若舌淡，苔干或少者，偏虛寒者，宜用麥門冬湯合理中湯升津溫陽化寒。此期見于Ⅲ～Ⅳ級周圍神經病變患者，知覺減退明顯，肌電圖可見感覺神經及運動神經軸索雙重損傷[27]。

劉麗坤教授將中醫內外治法聯用治療紫杉醇誘導的周圍神經病變，認為先行四肢末端刺絡放血療法，再予中藥內服臨床療效更佳。四肢末端放血法操作簡捷，見效快，通過改善局部血運，進而促進全身氣血循環，再服中藥有助于藥力發散到毒匿之處，俾毒去正復。劉麗坤教授將“局部-整體”“內服-外治”有機地結合起來，充分發揮中醫多途徑給藥手段以有效改善患者四肢感覺障礙。

4 驗案舉隅

王某，女，71歲，2020年11月17日初診。

主訴：四肢麻木疼痛3月余。2020年5月因無意間觸及右乳腫物，于當地醫院行右乳腫物穿刺，病理活檢確診乳腺癌。后予右乳全切術，術后病理提示浸潤性導管癌Ⅱ級，三陰性，術后予AC-T方案序貫化療8周期。期間于我科住院靜脈滴注第1周期紫杉醇化療后首次出現手指尖和腳趾尖麻木，自行緩解后未予重視，在第4周期化療后引起的神經毒性癥狀明顯加重，持續至2020年11月癥狀未見緩解，遂來門診尋求中醫治療。患者拿筷子、系紐扣等精細動作操作困難，當情緒沮喪、天氣轉冷或遇涼水時骨節如觸電般疼痛，納食不馨，口干口淡，平素畏寒，活動后乏力，二便正常。舌淡，苔白厚，脈沉緩。輔助檢查：肌電圖提示多發周圍神經病變，感覺神經波幅下降明顯。西醫診斷：右乳癌切除術后；PIPN。中醫診斷：乳巖（毒伏血絡，正虛絡損型）。治以通陽化瘀，益氣解毒。處方：黃芪30 g，白芍30 g，桂枝15 g，雞血藤30 g，老鸛草30 g，當歸15 g，細辛6 g，綠萼梅10 g，淫羊藿15 g，制附子15 g（先煎1 h），燙水蛭6 g，藤梨根15 g，炙甘草6 g，生姜10 g，大棗10 g。14服，每日1服，水煎取200 mL，早、晚飯后溫服。同時患者在門診予四肢末端放血，訴手足屈伸頓感輕快，麻木減輕。

2020年12月8日二診：患者訴服上方后麻木疼痛明顯減輕，觸電感好轉，四肢轉溫，口干稍有緩解，食欲尚可。舌淡，白厚苔轉薄，舌下脈絡正常，脈沉緩。續服中藥加上四肢末端放血鞏固，防癥狀反復。一診方中制附子減至10 g，加黨參15 g，山藥15 g增進胃氣，繼服14服。囑其避風寒注意保暖。

2020年12月31日三診：患者喜顏悅色，焦慮緩解。舌淡，苔略厚，脈沉，較前有力，服藥后麻木輕微，已不影響日常生活。二診方中去附子，續服14劑。囑患者平素注重防寒調攝，同時門診復查肌電圖提示感覺神經傳導速度較前提高。

年后隨訪得知患者因居外地不便復診，于當地間斷照第三診方抓藥，手足麻木未再復發。

按：本案患者以化療后四肢感覺異常，進行性加重為主癥，結合四診辨為慢性期正虛絡損，藥毒滯于血絡，惡血瘀滯程度深，血絡滯澀。加之患者年老，素體陽虛，遂加淫羊藿、附子鼓動陽氣，布達陽氣于四肢末端。《素問·調經論篇第六十二》曰：“病在脈，調之血；病在血，調之絡。”血絡受阻，取雞血藤、當歸入絡散瘀，調暢絡中氣血；老鸛草、藤梨根解毒化瘀；桂枝、細辛通陽以利水，使血絡伏毒從小便去，意在溫通經脈以鎮痛，改善局部氣血循環。白芍利小便去毒瘀，又攜桂枝和營衛，解痹止痛。生姜助桂枝壯衛氣，大棗助芍以養營。藥用黃芪、炙甘草顧護脾胃是劉麗坤教授貫徹腫瘤治療的基本原則[28]，同時配伍水蛭攻滌血脈余毒，攻通毒結，推陳出新。二診時，患者脾胃得護，血絡得養，正氣漸復，故四肢轉溫。三診時，患者諸癥減輕，去附子防久服耗氣，以“養慎”善后。全方通補兼施，使藥毒有路可排，內外同治。

5 結語

劉麗坤教授從“伏毒-絡病”角度切入，根據絡病傳變規律及PIPN癥狀表現分析機體所處氣絡、血絡、骨絡中的毒、瘀、虛三者盈衰變化特點，參毒伏之深淺，瘀血形成之程度，整體之虛實明確治療原則。治療上靈活運用通補、內外合治之法，通達絡瘀，通補絡虛，祛除絡中伏匿藥毒。“伏毒-絡病”理論是對PIPN病機認識的拓展和補充，對其臨床治療有一定的指導價值。刺絡放血技術實用性強，凸顯中醫特色，且操作簡便，易于臨床應用推廣。中醫藥在降低PIPN發生率，改善癥狀等方面優勢明顯，使患者更好地耐受化療，最終，中西合璧使患者生存獲益達到最大化。

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