中醫藥延緩第一代EGFR-TKIs耐藥時間的優勢人群特征的研究

高瑞珂 吳 喆 李 杰 張瀟瀟 朱廣輝

中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053

[關鍵字] 中醫藥；非小細胞肺癌；優勢人群；靶向藥物

表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）為目前晚期非小細胞肺癌的重要治療手段，可有效治療EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌患者，目前已有3 代EGFR-TKIs 在臨床中使用，但服用第1 代EGFR-TKIs 治療的患者，在9～12 個月后即產生耐藥[1]，第2 代EGFR-TKIs 對第1 代藥物耐藥沒有好的療效[2]，第3 代EGFR-TKIs 針對耐藥后出現T790M 突變患者的客觀緩解率（ORR）達61%，中位無進展生存（PFS）時間為9.6 個月[3]，且耐藥仍是第3 代TKIs 面臨的問題，因此耐藥成為靶向藥物治療之瓶頸。在既往的研究中已發現，中醫藥具有減輕EGFR-TKIs 毒副作用、延長耐藥發生時間的作用[4]，但中醫藥發揮作用的人群特征是哪些尚不明確。本研究擬通過對服用EGFR-TKIs 及中藥的患者進行回顧性分析，探討中醫藥延緩EGFR-TKIs 耐藥時間的優勢人群特征，為中醫藥臨床定位精準化提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經中國中醫科學院廣安門醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會批準?；仡櫺允占?006 年1 月—2017 年12 月于我院進行住院治療，出院后繼續于我院門診行中醫藥治療的非小細胞肺癌患者。納入標準：①經病理學或細胞學確診的Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌帶瘤患者；②同時接受第1 代EGFR-TKIs 靶向藥物和中醫藥治療≥1 個月，且在患者生存期內觀察到疾病進展；③年齡18～80 歲；④可隨訪。排除標準：①妊娠期或哺乳期婦女，精神??；②有嚴重、未控制的器質性病變或感染，如失代償的心、肺、腎功能衰竭等；③資料不全。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》[5]執行；參照《AJCC 第7 版標準》[6]進行分期；病理分型、病理分級標準參照《WHO（2015）肺腫瘤組織學分類》[7]執行；中醫證候診斷標準參照《惡性腫瘤中醫診療指南》[8]執行。

1.3 研究方法

制訂病例觀察表，查閱住院及門診病例，嚴格按照納入、排除標準收集整理合格病例資料，填寫紙質版病例觀察，建立病例資料數據庫。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件對所得數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，生存期數據采用中位數[95%置信區間（CI）]表示，計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 分析法進行單因素生存分析，對生存期進行估算，應用Cox 模型進行多因素分析。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素生存分析結果

本研究共納入90 例患者，隨訪至2018 年3 月，平均年齡（62.44±11.37）歲；PFS 時間的范圍為1～84 個月，中位PFS 時間為9.6 個月（95%CI：8.23～10.97）；單因素分析顯示性別、煙酒史、腫瘤解剖部位、病理類型、有無肝轉移、有無腎上腺轉移、有無肺不張、服用EGFR-TKIs 后是否出現不良反應、服用EGFR-TKIs 藥物前中醫證型與患者的預后相關（P ＜0.05）。見表1。

表1 單因素生存分析結果

2.2 多因素Cox 回歸分析

為排除各預后因素間的相互混雜，將上述因素進行Kaplan-Meier 單因素生存分析中具有陽性意義的因素進行多因素Cox 回歸分析，評價影響PFS 時間的預后因素，結果顯示篩選最佳模型包括5 個變量（氣陰兩虛證、肺脾氣虛合氣陰兩虛證、服用靶向藥物后出現不良反應、解剖部位、腎上腺轉移）。氣陰兩虛證、肺脾氣虛合氣陰兩虛證、腎上腺轉移的回歸系數＞0，其危險度的P ＜0.05，故均為預后的獨立危險因素。服用EGFR-TKIs 后出現不良反應、解剖部位的回歸系數<0，其危險度的P ＜0.05，故均為預后的獨立保護因素。肺脾氣虛、痰濕瘀阻證的回歸系數<0，雖其危險度的P ＞0.05，并非預后的獨立保護因素，但相對其他證型而言，此證型是唯一可降低患者疾病進展風險的證型。見表2。

表2 多因素Cox 回歸分析

3 討論

過去的20 年中，分子靶向藥物迅速發展，EGFRTKIs 藥物可有效改善患者PFS 時間，但耐藥問題不可避免[9-12]。中醫藥可減低EGFR-TKIs 藥物耐藥的風險[13]，延長PFS 時間，并降低患者的不良反應發生率[14]。

既往研究提出腺癌、不吸煙、女性患者為EGFRTKIs 優勢人群[15]。ECOG 評分、特殊部位的轉移（肝、骨、腦）、腫瘤負荷等亦可能與治療效果和預后相關[16-18]，但上述研究的患者均單純使用EGFR-TKIs 藥物。本研究發現服用EGFR-TKIs 后是否出現不良反應、是否出現腎上腺轉移、中央型或周圍型肺癌為肺癌患者的獨立預后因素。考慮可能因本課題入組病例均為中醫藥聯合靶向藥物治療患者，與上述研究納入人群不同。靶向藥物不良反應與生存期關系研究中發現，服用厄洛替尼無皮疹的患者與Ⅱ～Ⅳ期患者的總生存率的差異有統計學意義[19]。厄洛替尼的回顧性研究的生存分析顯示[20]有皮疹較無皮疹的患者有更長的PFS及OS 時間。本研究發現服用EGFR-TKIs 后出現不良反應為預后保護因素，但因入組人群服用的EGFRTKIs 除厄洛替尼的患者外，也包含服用吉非替尼、埃克替尼的患者，且所有患者均有中醫藥干預，加之入組病例較少，因此并未發現具體不良反應類型與預后的關系。腎上腺為晚期肺癌常見的轉移部位之一，即使通過外科手術切除轉移病灶，腎上腺轉移患者的預后亦差[21-22]。周圍型肺癌10 年生存率高于中央型肺癌患者[23]。本研究亦發現無腎上腺轉移、周圍型肺癌患者的PFS 時間長于有腎上腺轉移、中央型肺癌的患者，且為影響預后的獨立因素。

另外中醫優勢證型方面的研究，封佳莉等[24]認為中醫藥干預的晚期非小細胞肺癌患者中，脾腎兩虛證患者的生存期優于其他證型。納入使用EGFR-TKIs治療的晚期非小細胞肺癌并伴有EGFR 19Del 或EGFR L858R 突變的患者的研究發現脾虛痰濕證可能是EGFR-TKIs 治療的優勢因素[25]。本研究認為肺脾氣虛合痰濕瘀阻證可能為中醫藥聯合EGFR-TKIs治療晚期非小細胞肺癌患者的優勢證型，考慮因本研究納入人群與上述研究納入人群不同，且辨證分型參考標準不同所致。

總之，中醫藥延緩第一代EGFR-TKIs 耐藥時間的優勢人群特征可能為周圍型肺癌、無腎上腺轉移、服用靶向藥物前出現肺脾氣虛合痰濕瘀阻證，但因本研究的樣本量少，且為回顧性研究，無單純服用EGFRTKIs 對照組，所得結論難以作為最終的結論，需大樣本、前瞻性、對照研究繼續加以驗證。