射血分數中間值的心力衰竭研究進展

唐巧林，瞿惠燕，劉文銳，王田，楊濤，周華

摘要射血分數中間值的心力衰竭（HFmrEF）為左室射血分數（LVEF）為40%～49%的心力衰竭，HFmrEF病人在射血分數降低的心力衰竭的治療方案中同樣獲益。本研究結合當前HFmrEF人群的臨床試驗和機制研究結果，從流行病學、臨床特征、病理生理機制、藥物治療、預后等方面進行綜述。

關鍵詞射血分數中間值的心力衰竭；臨床特征；藥物治療；預后；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.014

射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）是指左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）為40%～49%，伴有癥狀或體征的慢性心力衰竭。HFmrEF病人通常被描述為介于射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的中間人群。事實上，HFmrEF究竟是一個獨特的心力衰竭亞型還是介于HFrEF和HFpEF中間的過渡階段，目前尚無定論。HFrEF病人傳統(tǒng)上被排除在大型試驗以外，因其涵蓋人群的異質性、臨床表型的多樣性和病理生理機制的復雜性，使目前HFmrEF的規(guī)范有效管理仍存在一定的困難。本研究從HFmrEF的概述、流行病學及臨床特征、藥物治療等方面的最新研究進展探討其與HFrEF、HFpEF之間的關系，為HFmrEF病人的臨床治療提供思路。

1概述

2013年，美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）心力衰竭管理指南正式將心力衰竭病人根據LVEF劃分為HFrEF（LVEF≤40%）和HFpEF（LVEF≥50%），并將LVEF值為41%～49%的病人歸為同一中間表型［1］。2014年首次提出將LVEF為40%～50%的心力衰竭病人定義為HFmrEF［2］。2016年歐洲心臟病學會（European?Society of Cardiology，ESC）心力衰竭管理指南提出將HFmrEF作為一個獨立的心力衰竭表型［3］。2021年9月ESC心力衰竭管理指南提出將LVEF為41%～49%的“射血分數中間值的心力衰竭”更名為“射血分數輕度降低的心力衰竭”［4］。LVEF是評價心功能的常用參數，也是評價心力衰竭預后的重要預測指標。

2流行病學及臨床特征

隨著人口老齡化、動脈粥樣硬化性心血管疾病人群增加和急性心血管疾病病人生存率提高，心力衰竭的患病率逐年升高，我國現有心血管疾病病人為3.3億例，而其中慢性心力衰竭病人超過890萬例［5］。近年來，我國經濟快速發(fā)展，人民的生活水平提高，心力衰竭人群的危險因素也發(fā)生了變化，高血壓、冠心病、心房顫動等所占比例逐年上升，瓣膜性心臟病所占比例較前下降［6］。

流行病學調查顯示，HFmrEF在ESC心力衰竭登記處登記的心力衰竭事件中占24%，缺血性心臟病和特發(fā)性擴張性心肌病是HFmrEF和HFrEF的常見病因，在缺血性病因方面，HFmrEF與HFrEF更相似［7］。在瑞典心力衰竭登記處登記中，HFmrEF占心力衰竭事件的21%，HFmrEF在常見合并證（冠心病、瓣膜性心臟病、2型糖尿?。┘八☆悺⒀“逡种苿┑人幬锸褂梅矫媾cHFrEF相似［8］，2020年中國心力衰竭醫(yī)療質量控制報告顯示，HFrEF、HFmrEF和HFpEF病人比例分別為40.2%、21.8%和38.0%［9］，因此，HFmrEF人群的心力衰竭長期管理在心力衰竭診治工作中至關重要，可延緩心力衰竭病人的病情進展。

在老年性充血性心力衰竭病人強化與標準藥物治療試驗中，與HFpEF相比，HFmrEF和HFrEF的冠狀動脈疾病患病率較高，N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）指導治療的獲益相似［10］。在土耳其一項關于HFpEF與HFmrEF病人臨床特征的觀察性研究中，與HFpEF病人相比，HFmrEF病人NT-proBNP水平和心力衰竭的再住院率更高，應用β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物和袢利尿劑藥物治療的獲益更大［11］。

3病理生理學

隨著對HFmrEF病人病理生理特征認識的逐步深化，HFmrEF病人可能同時存在輕度收縮功能障礙和舒張功能障礙［6］。研究表明，HFmrEF生物學通路介于HFrEF和HFpEF之間，HFrEF與細胞增殖和代謝更相關，而HFpEF與炎癥和細胞外基質重組更相關［12］。HFrEF、HFpEF的相關生物標志物特征分別為心臟牽張和炎癥，而HFmrEF病人表現出介于兩者中間的生物標志物特征［13］。HFpEF和HFmrEF病人的神經內分泌特征相似，除腎上腺素外，NT-proBNP、血漿腎素活性、醛固酮和去甲腎上腺素的循環(huán)水平類似［14］。HFmrEF病人在纖維化和炎癥的心臟磁共振參數方面與HFrEF相似［15］。HFmrEF表現出HFrEF和HFpEF混合的病理生理特征，發(fā)病機制可能與神經內分泌系統(tǒng)激活、心肌纖維化、細胞損傷炎癥及氧化應激等有關，HFmrEF的發(fā)生和發(fā)展可能與多種病理生理機制有關，發(fā)病機制尚待進一步研究。

4治療

2021年ESC心力衰竭管理指南首次推薦HFmrEF病人的藥物治療方案，與其他類型的心力衰竭一樣，應使用利尿劑控制充血，屬于Ⅰ級推薦［4］。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI）、鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）、β受體阻滯劑屬于Ⅱb級推薦。2022年AHA/ACC聯合美國心力衰竭學會（HFSA）心力衰竭管理指南提出，對于HFmrEF病人，鈉葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑可降低心力衰竭住院及心血管死亡的風險，屬于Ⅱa級推薦［16］。

4.1ACEI/ARB/ARNI

培哚普利可降低HFmrEF病人的可溶性E-選擇素和內皮素-1水平，延緩內皮細胞的激活，減輕心肌細胞炎癥反應［17］。坎地沙坦可顯著降低HFmrEF病人心血管死亡或心力衰竭再住院率，坎地沙坦改善HFmrEF治療結果的程度與HFrEF相似［18］。研究表明，無論是否合并冠心病，使用ACEI或ARB均能有效降低HFmrEF病人的病死率［8］。沙庫巴曲纈沙坦可降低HFmrEF病人心力衰竭住院率，減少HFrEF和HFmrEF病人的主要終點事件，HFrEF和HFmrEF病人的心血管死亡率分別為3.7%和0.5%［19-20］。

4.2β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是一種負性肌力藥物，可阻斷β受體限制兒茶酚胺增加，抑制腎素釋放，減慢心率，降低心肌耗氧需求，對心肌發(fā)揮抗心律失常和抗缺血作用［2］。研究表明，β受體阻滯劑可降低HFmrEF和HFrEF的死亡率，進一步改善HFmrEF病人的預后［21］。在HFmrEF病人使用β受體阻滯劑與結局的相關性研究中，使用β受體阻滯劑與降低全因死亡風險顯著相關，對全因死亡有有利影響［22］。

4.3MRA

MRA能競爭性抑制醛固酮和腎臟遠曲小管上的鹽皮質受體結合，減輕水鈉潴留，改善血管平滑肌張力，改善心室重塑［23］。回顧性隊列研究分析結果顯示，使用MRA可降低HFmrEF病人的死亡率［24］。HFmrEF和HFpEF病人均可以從螺內酯治療中受益，螺內酯可減少心肌纖維化，降低心力衰竭住院率，改善心功能分級，提高生活質量［23］。

4.4SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑治療心力衰竭的靶點包括抑制左室肥大、改善心肌重塑、改善能量代謝、利尿、增加血管順應性、降低腎小球內壓、促進尿鈉排泄［25］。研究顯示，恩格列凈降低心力衰竭住院風險的效果在廣泛射血分數范圍（25%～65%）內相似［26］。在心力衰竭人群中使用SGLT2抑制劑可使心力衰竭住院率或心血管死亡率降低27%，SGLT2抑制劑對主要終點的影響與心力衰竭類型無關［27］。

4.5中醫(yī)治療

中醫(yī)學在慢性心力衰竭的中醫(yī)辨證論治方面研究頗深，留下了很多療效顯著的經方，至今仍有廣泛應用，如真武湯、苓桂術甘湯、炙甘草湯、四逆湯、五苓散等，運用四診合參、辨證論治的中醫(yī)診療思維，在中醫(yī)基礎理論的指導下運用中藥方劑、中成藥或者中藥注射液等對癥支持治療，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上進行太極拳或者八段錦等適量康復運動訓練，改善HFmrEF病人的臨床癥狀，提高病人生活質量［28］。

5預后

心力衰竭是各種心血管疾病終末期表現和最主要的死因，預后不良，早期診斷、療效評估對于病人治療方案的選擇和改善預后至關重要。研究表明，HFrEF、HFmrEF、HFpEF病人的1年死亡率分別為8.8%、7.6%、6.3%，HFmrEF病人1年死亡率與HFpEF病人相當，優(yōu)于HFrEF病人［7，21］。

6小結

就流行病學和臨床特征而言，HFmrEF與HFrEF病人更相似，與HFrEF相比，HFmrEF病人的預后更好，HFrEF的藥物管理治療方案可使HFmrEF病人同樣獲益，尤其是在減少心力衰竭住院的結果方面，LVEF并不是一個靜態(tài)參數，其在心力衰竭過程中是動態(tài)變化的，因此，仍需要進一步積極探索HFmrEF人群病理生理機制，改善HFmrEF病人的預后，為HFmrEF的診治提供新思路。

參考文獻：

［1］MEMBERS W C，YANCY C W，JESSUP M，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines［J］.Circulation，2013，128（16）：e240-e327.

［2］LAM C S P，SOLOMON S D.The middle child in heart failure：heart failure with mid-range ejection fraction （40%-50%）［J］.European Journal of Heart Failure，2014，16（10）：1049-1055.

［3］PONIKOWSKI P，VOORS A A，ANKER S D，et al.2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure［J］.Revista Espanola De Cardiologia，2016，69（12）：1167.

［4］MCDONAGH T A，METRA M，ADAMO M，et al.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC） with the special contribution of the Heart Failure Association（HFA） of the ESC［J］.European Heart Journal，2021，42（36）：3599-3726.

［5］中國心血管健康與疾病報告編寫組.中國心血管健康與疾病報告2020概要［J］.中國循環(huán)雜志，2021，36（6）：413-416.

［6］張健，張宇輝.多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究——病因、臨床特點和治療情況初步分析［J］.中國循環(huán)雜志，2015，30（5）：413-416.

［7］CHIONCEL O，LAINSCAK M，SEFEROVIC P M，et al.Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved，mid-range and reduced ejection fraction：an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（12）：1574-1585.

［8］KOH A S，TAY W T，TENG T H K，et al.A comprehensive population-based characterization of heart failure with mid-range ejection fraction［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（12）：1624-1634.

［9］國家心血管病醫(yī)療質量控制中心專家委員會心力衰竭專家工作組.2020中國心力衰竭醫(yī)療質量控制報告［J］.中國循環(huán)雜志，2021，36（3）：221-238.

［10］RICKENBACHER P，KAUFMANN B A，MAEDER M T，et al.Heart failure with mid-range ejection fraction：a distinct clinical entity？ Insights from the trial of intensified versus standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure（TIME-CHF）［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（12）：1586-1596.

［11］ZLEK B，ZLEK E，AU 瘙 塁 H Z，et al.Patients with HFpEF and HFmrEF have different clinical characteristics in Turkey：a multicenter observational study［J］.European Journal of Internal Medicine，2019，61：88-95.

［12］TROMP J，WESTENBRINK B D，OUWERKERK W，et al.Identifying pathophysiological mechanisms in heart failure with reduced versus preserved ejection fraction［J］.Journal of the American College of Cardiology，2018，72（10）：1081-1090.

［13］TROMP J，KHAN M A F，MENTZ R J，et al.Biomarker profiles of acute heart failure patients with a mid-range ejection fraction［J］.JACC：Heart Failure，2017，5（7）：507-517.

［14］VERGARO G，AIMO A，PRONTERA C，et al.Sympathetic and renin-angiotensin-aldosterone system activation in heart failure with preserved，mid-range and reduced ejection fraction［J］.International Journal of Cardiology，2019，296：91-97.

［15］DOEBLIN P，HASHEMI D，TANACLI R，et al.CMR tissue characterization in patients with HFmrEF［J］.Journal of Clinical Medicine，2019，8（11）：1877.

［16］HEIDENREICH P A，BOZKURT B，AGUILAR D，et al.2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2022，145（18）：e895-e1032.

［17］SAFONOVA J，KOZHEVNIKOVA M，DANILOGORSKAYA Y，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy effects in patients with heart failure with preserved and mid-range ejection fraction［J］.Cardiology Research，2021，12（6）：363-368.

［18］LUND L H，CLAGGETT B，LIU J K，et al.Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM：characteristics，outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum［J］.European Journal of Heart Failure，2018，20（8）：1230-1239.

［19］SOLOMON S D，VADUGANATHAN M，CLAGGETT B L，et al.Sacubitril/valsartan across the spectrum of ejection fraction in heart failure［J］.Circulation，2020，141（5）：352-361.

［20］RAPHAEL D M，LIU Z Y，JIN Z，et al.Effects of sacubitril/valsartan on clinical symptoms，echocardiographic parameters，and outcomes in HFrEF and HFmrEF patients with coronary heart disease and chronic kidney disease［J］.Current Medical Research and Opinion，2021，37（7）：1071-1078.

［21］TSUJI K，SAKATA Y，NOCHIOKA K，et al.Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction-a report from the CHART-2 study［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（10）：1258-1269.

［22］WANG B，ZHANG L H，HU S，et al.β-blocker and 1-year outcomes among patients hospitalized for heart failure with mid-range ejection fraction［J］.European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy，2022，8（2）：140-148.

［23］XIANG Y J，SHI W H，LI Z L，et al.Efficacy and safety of spironolactone in the heart failure with mid-range ejection fraction and heart failure with preserved ejection fraction：a meta-analysis of randomized clinical trials［J］.Medicine，2019，98（13）：e14967.

［24］LI D L，QUISPE R，ONYEKWELU C，et al.Racial differences of heart failure with midrange ejection fraction（HFmrEF）：a large urban centre-based retrospective cohort study in the USA［J］.BMJ Open，2019，9（4）：e026479.

［25］廖玉華，余淼，袁璟，等.心力衰竭SGLT2抑制劑臨床應用的中國專家共識［J］.臨床心血管病雜志，2022，38（8）：599-605.

［26］PACKER M，BUTLER J，ZANNAD F，et al.Effect of empagliflozin on worsening heart failure events in patients with heart failure and preserved ejection fraction：emperor-preserved trial［J］.Circulation，2021，144（16）：1284-1294.

［27］GAGER G M，GELBENEGGER G，JILMA B，et al.Cardiovascular outcome in patients treated with SGLT2 inhibitors for heart failure：a meta-analysis［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：691907.

［28］萬宇，李南夷，郝薔薇.經方治療慢性心衰概況［J］.實用中醫(yī)內科雜志，2016，30（2）：114-117.

（收稿日期：2022-09-27）

（本文編輯鄒麗）