廖志峰主任醫師治療失眠用藥規律：基于數據挖掘技術*

張麗娜，張參軍，何金麗，陶富軍

1 甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050； 2 蘭州市七里河區人民醫院，甘肅 蘭州 730050

失眠（insomnia）是一種常見的臨床癥狀，其特點是難以入睡或者難以維持睡眠，并且伴有清醒時易怒或疲勞等癥狀。失眠障礙的患病率約為10%～20%，其中約50%為慢性病程。失眠的病因學和病理生理學包括遺傳、環境、行為和生理因素，最終導致過度覺醒。失眠屬中醫學“不得臥”“目不瞑”“不寐”“不得眠”等范疇，中醫認為失眠的病機為機體臟腑功能不調、營衛失和、陰陽離位、情志不暢、飲食不節、勞逸失度［1］。外感或內傷等病因，致使心、肝、膽、脾、胃、腎等臟腑功能失調，心神不安而成本病。

廖志峰主任醫師是全國名中醫，甘肅省名中醫，甘肅省中醫院首席專家，從事臨床工作五十余年，在治療內科疾病方面有豐富的臨床經驗。本文借助現代數據挖掘技術，統計、整理并分析廖志峰主任醫師運用中醫藥治療失眠的處方，歸納其治療失眠的用藥規律及臨床經驗。

1 資料與方法

1.1 處方來源 篩選2017年6月至2022年3月在甘肅省中醫院廖志峰名中醫工作室就診的失眠患者的全部病案處方。根據納入標準和排除標準，共納入病案242份。

1.2 納入標準 納入：1）符合中國中醫藥出版社出版的《中醫內科學》中不寐的診斷標準者；2）符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中慢性失眠的診斷標準者（必須同時符合1～6項標準）；3）數據完整，包括患者的姓名、性別、年齡等基本信息，有臨床癥狀、病史診斷，有完整的中藥治療處方，有復診或隨訪信息；4）無嚴重的心、腦血管、肝、腎、循環系統疾病者；5）近1周內未應用其他助眠藥物治療者。

1.3 排除標準 排除：1）排除其他疾病引起的繼發性失眠，如精神類疾病、疼痛，以及其他嚴重的器質性疾病導致失眠者；2）數據、病案資料不完整者；3）無復診或隨訪記錄者；4）嚴重過敏體質、對多種中藥過敏者；5）有過多的兼證影響主證辨證用藥者。

1.4 數據錄入 將符合標準的失眠的中藥處方信息錄入Microsoft Excel 2010，錄入內容為各個醫案使用的具體藥物，由2人同時進行數據錄入，由第3人審核，數據錄入完成后再隨機抽取部分系統數據與原始數據進行對比和校正，以此確保數據的完整性和準確性。經過核查、糾正失誤后保存為數據分析的原始數據庫。

1.5 中藥名稱規范方法 將已經錄入數據庫的藥物名稱進行規范化整理，藥物名的規范化以全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》［2］及2020版《中華人民共和國藥典》［3］為參考。如“川牛膝”規范為“牛膝”，“元明粉”規范為“玄明粉”，“元參”規范為“玄參”，“元胡”規范為“延胡索”，“龍膽草”規范為“龍膽”，“北沙參”規范為“沙參”，“生地黃”規范為“地黃”，“代赭石”規范為“赭石”，“竹葉”規范為“淡竹葉”，“蘇葉”規范為“紫蘇葉”，“蘇?！币幏稙椤白咸K?！?，“杏仁”規范為“苦杏仁”，“附片”規范為“附子”，“夜交藤”規范為“首烏藤”，“炒麥芽”規范為“麥芽”，“益智仁”規范為“益智”，“焦山楂”規范為“山楂”，“焦神曲”規范為“建神曲”，“藿香”規范為“廣藿香”。

如果納入的病案中的患者多次就診，不同就診時間使用的處方藥物不同，經復診驗證確實有療效者，則歸為同一醫案與多個處方。

1.6 數據分析方法

1.6.1 頻次統計中藥處方數據 通過二分類變量數據轉換，把病案和處方中出現的治療方法和中藥記為“1”，沒有出現的記為“0”，將輸入的數據運用Microsoft Excel 2010對中藥的頻次進行統計。

1.6.2 關聯規則分析此項研究 采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori模板進行關聯規則分析。設定最低條件支持度為10，最小規則置信度為80%，最大前項數為2，進行高頻藥物關聯規則分析，設定強鏈數為80，得到藥物關聯復雜網絡圖。

1.6.3 聚類分析此項研究 采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件進行聚類分析方法分析。設定最大聚類數為10，最小聚類數為5，對高頻藥物進行聚類分析。

2 結果

2.1 高頻藥物分析 對收集的242張治療失眠的處方進行中藥頻次統計分析，使用頻次最高的藥物達235次，使用頻次最低的藥物僅1次，使用頻次在25次以上的藥物有36味，使用頻率最高的前5味中藥分別是甘草、遠志、酸棗仁、柏子仁、茯苓。見表1。

表1 處方中使用頻次≥25次以上的藥物

2.2 關聯規則分析

2.2.1 中藥核心藥物關聯規則分析 用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori模板進行關聯規則分析，設定最低條件支持度為10，最小規則置信度為80%，最大前項數為2。得到關聯規則439條。取支持度≥40%的藥物共得到藥物組合28組。見表2。

表2 242首治療失眠處方中藥核心藥物關聯規則（支持度≥40%，置信度≥80%，最大前項數2）

2.2.2 中藥核心藥物關聯規則網絡可視化 通過藥物關聯網絡圖顯示中藥治療失眠藥物之間的關聯程度，相連接的藥物之間的線條越粗代表兩者之間的關系越緊密，在臨床上用藥時同時應用的可能性越大。柏子仁、遠志、酸棗仁、茯苓、龍骨等藥物之間線條較粗，與其他的高頻藥物之間關系緊密，用藥頻率比較高，可見這幾味藥為廖志峰主任治療失眠的核心治療藥物。見圖1。

圖1 中藥核心藥物關聯規則網絡可視化布局圖

2.3 聚類分析 運用IBM SPSS Statistics 21.0軟件，對治療失眠的前30位高頻藥物用聚類分析方法進行分析，得到5組核心藥物組合。第1組：黃連、肉桂、琥珀、川芎、茯神、知母、龍骨、蓮子心、遠志、酸棗仁、柏子仁；第2組：益智、紫石英；第3組：首烏藤、五味子、丹參；第4組：白術、黨參、炒萊菔子、陳皮、白芍、當歸、甘草；第5組：柴胡、黃芩、半夏、梔子、連翹。聚類分析樹狀圖見圖2。

圖2 核心藥物聚類分析圖

3 討論

失眠屬于中醫“不寐”范疇。“不寐”一詞在古醫書中，指經常不能獲得正常睡眠的一類疾病?！安幻隆毕嚓P術語的記載，最早見于馬王堆漢墓帛書《足臂十一脈灸經》《陰陽十一脈灸經》［4］。不寐是由于外感或內傷等病因，致使心、肝、膽、脾、胃、腎等臟功能失調，心神不安而成本病。從古代醫家及現代的諸多研究中可以看出五臟皆是藏神之所，五臟的生理功能失調和病理變化，引起臟腑機能紊亂，氣血失和，陰陽失調，神志不寧而發生不寐。其病位主要則之于心，并與肝、膽、脾胃、肺、腎等臟腑密切相關?！饵S帝內經》認為不寐是邪氣客于臟腑，衛氣行于陽，不能入陰所得。《素問·逆調論》記載：“胃不和則臥不安?！逼浔玖x是陽明胃氣上逆，致喘促而不得安臥［5］。漢代張仲景將其病因分為外感和內傷兩類?！稄埵厢t通》《醫學心悟》對不寐進行了更為詳細的論述，認為脾胃不和是導致不寐的病機關鍵?！督饏T要略》載：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之。”指出肝血不足，虛熱躁煩導致不寐。《類證治裁·不寐》指出：“思慮傷脾，脾血虧損，經年不寐”，即脾血虧損是不寐的主要病機［6］。《素問·逆調論篇》曰：“諸水病者，故不得臥，臥則驚，驚則咳甚也”，指出水氣上犯，襲擾心神，心神失養而不寐［7］。

3.1 高頻藥物分析 本文通過數據挖掘技術，對廖志峰主任運用中醫藥治療失眠的用藥規律進行分析，結果顯示使用頻次在25次以上的藥物中，甘草出現頻次最多。甘草，性味甘平，能補脾益氣、緩急止痛、調和藥性［8］。因甘草作為調和藥物，幾乎在大部分處方中均出現，故在藥物規律分析中將其排除，不作為治療失眠的藥物分析。其余35味藥物均為治療失眠處方中的常用藥物，以化痰寧心、調血養心安神、疏肝健脾、理氣和胃藥為主。單味藥使用頻數前10味的藥物分別為遠志、酸棗仁、柏子仁、茯苓、半夏、龍骨、白術、柴胡、白芍、首烏藤。其中遠志歸心、腎、肺經，益智安神，祛痰開竅，為交通心腎、安神定志的佳品。且遠志能利血之運行，為心家補益之品［9］。酸棗仁歸心、肝、膽經，養心益肝，安神，在治療失眠的酸棗仁湯、歸脾湯、天王補心丹中均有此藥物，為養心安神的重要藥物。柏子仁養心安神，藥性較平和，主要入心經?，F代研究發現，KEGG通路富集推測“酸棗仁-柏子仁”治療失眠可能通過cGMPPKG信號通路、鈣信號通路、雌激素信號通路、AMPK信號通路、PI3K-Akt信號通路等，這些信號通路的激活或抑制在失眠治療中發揮著鎮靜安神、抗抑郁、潤腸通便等雙重或多重作用［10］。首烏藤歸心、肝經，養血安神，兼祛風通絡，臨床內服常用于治療失眠多夢、血虛身痛、風濕痹痛等［11］。常與合歡皮、酸棗仁、柏子仁等養心安神藥用于治療陰虛血少的失眠多夢，心神不寧。酸棗仁、首烏藤、合歡皮配伍，共奏養血安神、疏肝解郁之功，最宜于陰血虧少兼有肝郁之不寐［12］。茯苓健脾、寧心，益心脾而安神寧心，和黃芪、當歸、遠志等藥合用，用于治療心脾兩虛，氣血不足導致的失眠。柴胡疏肝解郁、調暢氣機，治療情志抑郁導致的失眠。白芍養血斂陰柔肝、平抑肝陽。半夏、白術健脾燥濕和胃。從以上高頻藥物可見廖主任治療失眠用藥重在養心安神，健脾和胃。在平時的門診中廖主任也強調“胃不和則臥不安”這一觀點，大部分失眠重在“養”，對于長期嚴重失眠可使用少量重鎮安神藥物加強助眠作用，臨床常用龍骨和琥珀，少用朱砂、磁石等。

3.2 關聯規則分析及可視化分析 關聯規則分析出的相關藥物組合中，二項關聯規則以“遠志→酸棗仁”“遠志→柏子仁”“遠志→茯苓”“柏子仁→龍骨”“遠志→龍骨”支持度及置信度排名靠前；三項關聯規則以“遠志→柏子仁、酸棗仁”“柏子仁→龍骨、遠志”“酸棗仁→龍骨、遠志”支持度及置信度排名靠前，顯示這幾組藥物的關聯度最高。藥物關聯網絡圖亦顯示柏子仁、遠志、酸棗仁、茯苓、龍骨等藥物與其他的高頻藥物之間關系緊密，用藥頻率比較高。這些用藥關聯規則也反映出廖主任側重于運用養心安神藥物，輔以一兩味重鎮安神藥，達到安神助眠之目的。

3.3 聚類結果分析 依據IBM SPSS Statistics 21.0軟件聚類分析結果，得出幾類藥物：類1為黃連、肉桂、琥珀、川芎、茯神、知母、龍骨、蓮子心、遠志、酸棗仁、柏子仁；類2為益智仁、紫石英；類3為首烏藤、五味子、丹參；類4為白術、黨參、炒萊菔子、陳皮、白芍、當歸、甘草；類5為柴胡、黃芩、半夏、梔子、連翹。其中類1的藥物為交泰丸、酸棗仁湯的主要組成藥物及養心安神類藥物。交泰丸為治療心腎不交的著名中藥方劑，方中黃連苦寒，入少陰心經，降心火，不使其炎上，肉桂辛熱，入少陰腎經，暖水臟，不使其潤下；寒熱并用，可水火既濟。研究發現，交泰丸可能通過降低GFAP、S100B表達水平，中斷應激狀態，從而穩定睡眠內環境，減輕失眠帶來的中樞神經系統受損癥狀，因此對心腎不交型失眠有一定治療作用［13］。酸棗仁湯養血安神、清熱除煩，治療肝血不足所致的虛煩失眠、心悸不安等。肝血不足、魂不守舍，心失所養，虛熱內盛上擾則失眠。酸棗仁湯可能通過調控Th1/Th2細胞平衡改善失眠小鼠認知功能［14］。酸棗仁養血補肝，寧心安神；茯神寧心安神，治療失眠健忘，怔忡，驚悸；知母滋陰潤燥，清熱除煩；川芎辛散調肝，疏肝理氣，和酸棗仁相配伍養血與行血結合，養血調肝。類2藥物中益智仁溫脾，治療脾胃虛寒；紫石英鎮心安神，益脾土而降氣逆。類3藥物首烏藤養血安神、五味子補腎寧心，丹參清心除煩。類4藥物為益氣健脾化痰補血為主，《黃帝內經》云：“胃不和則臥不安”，《溫病條辨》云：“不寐之因甚多，有痰飲擾心者”，這些都說明脾胃中焦氣機失常，加之痰飲在內，上擾心神而失眠［15］。故廖主任在治療失眠時十分重視調和脾胃，化痰寧心。這類藥物也證明了這一用藥規律和經驗。類5藥物以清熱疏肝理氣為主，注意調暢氣機，故使用柴胡、黃芩等藥物使肝主疏泄的功能恢復正常，患者心情愉快，氣機調暢則寐安。柴胡、黃芩治療氣機升降失調，少陽樞機不利，陽不入陰之不寐［16］。

綜上所述，本研究基于數據挖掘技術初步探討了廖志峰主任治療失眠的用藥規律，其治療失眠的治則為標本兼顧，常用養心安神、祛痰安神、解郁疏肝、調和脾胃、交通心腎法，且注重藥對的運用。本研究尚存在未對藥物四氣五味、不寐的辨證及劑量與功效的關系進行分析等不足，在后期的研究中應加大數據規律和臨床病例的綜合性研究。