神經阻滯作用消退后出現爆發痛的影響因素、病理機制及防治措施研究進展

李慶寶，聶晗笑，李世宏，王子凡，徐飛，張德利

1 承德醫學院附屬醫院南區麻醉科，河北 承德 067000；2 天津泰達國際心血管病醫院檢驗科；3 承德醫學院附屬醫院關節外科

術后疼痛是最常見的手術并發癥之一［1］。在圍術期鎮痛中，阿片類藥物被大量使用。盡管阿片類藥物鎮痛效果明顯，但它們有著嚴重不良反應，如瘙癢、便秘、惡心嘔吐和呼吸抑制等，減少阿片類藥物的使用甚至去阿片化成為目前研究的熱點。隨著超聲可視化技術的發展，神經阻滯得到廣泛應用。在神經阻滯有效時間內，可以有效控制術后疼痛，但神經阻滯效果消退后可能會出現急性中、重度疼痛，這種疼痛突然增加的現象被稱為爆發痛。近年的臨床研究發現，神經阻滯作用消退后出現爆發痛比較常見，發生率高達52%［2］。雖然神經阻滯能夠減少術后疼痛和阿片類藥物消耗，但爆發痛不僅影響術后活動，還會增加下肢深靜脈血栓栓塞的風險，可能會減少甚至抵消神經阻滯的實際益處。爆發痛令人難以忍受，對患者睡眠質量、心理健康、圍術期滿意度及康復產生消極影響，預防和治療爆發痛成為臨床神經阻滯亟待解決的問題?，F將神經阻滯作用消退后出現爆發痛的影響因素、病理機制及預防措施研究進展綜述如下。

1 神經阻滯作用消退后出現爆發痛的特征

神經阻滯作用消退后出現爆發痛［3］表現為神經阻滯效果消退后24 h內患者突然出現的劇烈疼痛（疼痛數字評分≥7分），疼痛性質多呈燒灼樣，在靜息或運動狀態下均可發生，并且持續2 h以上。WILLIAMS等［4］首次提出了爆發痛評分（rebound pain score，RPS），將患者主訴神經阻滯失效起12 h內最高疼痛數字評分與神經阻滯失效前最后一次疼痛數字評分測試的差值作為爆發痛分值。爆發痛常發生在夜間，對睡眠質量產生不利影響，但這可能與擇期手術在白天完成有關。大多數單次神經阻滯的持續時間為8～12 h，神經阻滯通常在夜間失效。爆發痛發生時，阿片類藥物效果不明顯。隨著門診手術的興起，爆發痛在門診手術的患者中尤其明顯［5］?；颊呱窠涀铚Ч藭r多處于家中，缺乏及時有效的鎮痛指導，患者本人無法正確預防和處理爆發痛，常導致急診率和再入院率升高，造成非計劃醫療資源的使用。

2 神經阻滯作用消退后出現爆發痛的影響因素

神經阻滯作用消退后出現爆發痛的影響因素較多，包括年齡、性別、手術類型、手術部位、神經阻滯類型、神經損傷等。

2.1 患者年齡、性別 年輕患者神經阻滯作用消退后出現爆發痛發生率高于老年患者［4-6］。SORT等人［6］研究發現，在踝關節骨折手術的患者中，20～60歲的患者爆發痛發生率及強度較高，而年齡超過60歲的患者爆發痛發生率及強度較低，可能是由于隨著年齡的增長，高齡患者對疼痛敏感度降低。研究［4］顯示，女性患者的爆發痛發生率高于男性，這可能與復雜的社會心理因素以及男女對疼痛的主觀感受和不同體驗有關。

2.2 手術類型、手術部位 骨科手術爆發痛發生率高于其他外科手術，上肢手術爆發痛爆發生率高于下肢和其他部位手術。在接受肩關節手術的患者中，多項研究［2，4］報告了單次肌間溝臂叢神經阻滯后12 至24小時疼痛評分增加的現象，其中以關節鏡下肩袖修補術爆發痛發生率最高［7］。

2.3 神經阻滯類型、神經損傷 爆發痛主要出現在阻滯效果完善的神經阻滯之后，例如臂叢神經阻滯、腘窩坐骨神經阻滯［8］、股神經阻滯［3］。在筋膜平面的阻滯例如腹橫肌平面［9］、胸神經、豎脊肌平面［10］等阻滯的研究中，通常不會觀察到疼痛評分和阿片類藥物消耗的顯著增加，可能與阻滯鎮痛覆蓋不完全、內臟對疼痛和鎮痛作用的貢獻程度以及常規納入多模式鎮痛方案有關，但需要進一步研究確認。單次神經阻滯爆發痛發生率高于連續神經阻滯。KIM等人［11］比較了單次肌間溝阻滯與患者自控肌間溝持續性留置導管鎮痛相比，連續輸注阻滯組患者術后12 h擁有更好的鎮痛效果，并且在前24 h內未報告爆發痛。神經阻滯操作時穿刺針的插入和注射局麻藥時的壓力創傷造成的神經損傷也是爆發痛的危險因素之一［4］。

2.4 其他因素 缺乏良好的術前宣教是爆發痛的影響因素。對患者進行關于爆發痛的術前宣教，有利于確保適當預防性鎮痛并實現最小化阿片類藥物消耗，控制爆發痛的發生。術前存在慢性疼痛的患者術后爆發痛強度可能更大［7］，這可能是與長期疼痛造成中樞和外周痛覺敏化有關。研究［12］顯示，患者期望會顯著影響疼痛感知，預期疼痛控制良好的受試者會表現出對傷害性刺激的疼痛感知及相關腦活動降低。然而，如果低疼痛強度的期望沒有得到滿足，失望可能會使他們傾向于報告更高的疼痛評分。重度抑郁和廣泛焦慮的患者會在術后經歷更嚴重的疼痛［13］，患者對神經損傷擔憂也可能導致對疼痛低耐受，干擾術后疼痛的感知。

3 神經阻滯作用消退后出現爆發痛的病理機制

神經阻滯作用消退后出現爆發痛的病理機制復雜，大多數學者認為可能與痛覺過敏、炎癥因子聚集、局麻藥的毒性反應及神經損傷有關，可能是一種或多種機制的組合，目前尚無定論。

3.1 痛覺過敏假說 痛覺過敏可能由C類纖維自發異?？哼M和傷害感受器的過度興奮引起。有關神經阻滯后痛覺過敏的理論已經在大鼠模型中得到了檢驗。JANDA等［14］研究發現，接受羅哌卡因坐骨神經阻滯的大鼠在與對照組比較時，神經阻滯消退4 h出現短暫性熱痛覺過敏，但對機械刺激不敏感。這種痛覺過敏反應的強度和持續時間的臨床意義是值得懷疑的，在沒有進行神經阻滯的情況下，手術創傷也會造成熱痛覺過敏現象。MU?OZ等人［15］認為，痛覺過敏是一種正常的生理反應，無論是在手術區域還是在鄰近的健康組織中都存在。綜上所述，盡管接受神經阻滯的患者通常將隨后的爆發性疼痛描述為“燒灼感”，但這并不一定反映動物研究中所描述的熱痛覺過敏的存在，也不能確定這些發現是否能推廣到人類受試者。此外，阿片類藥物引起的急性痛覺過敏是另一種假設［16］。阿片類藥物鎮痛效果良好，臨床麻醉中應用廣泛，在多模式鎮痛中總是與神經阻滯聯合使用。近年來臨床發現阿片類藥物特別是瑞芬太尼使用后常出現痛覺過敏現象，主要表現為停藥后反常性的痛閾值降低，對疼痛刺激的敏感性增強，但目前機制尚不明確。

3.2 炎癥因子假說 組織損傷會引發局部炎性級聯反應，例如降鈣素基因相關肽、環氧合酶COX-1和COX-2、前列腺素、細胞因子、白細胞介素等炎癥因子的增加及大量的炎癥細胞浸潤，激活損傷部位和周圍組織中的外周傷害感受器［17-18］。神經阻滯有效作用時間內可抑制傷害性信號的傳導，但局部的炎癥反應依然存在，因此在神經阻滯效果消退后，痛覺信號傳入沖動增強，引起劇烈疼痛。另有研究［17］表明，局部麻醉藥具有促炎活性，GORDON等在一項牙科手術的研究中發現，組織損傷后布比卡因會刺激COX-2基因表達，促進前列腺素的合成，從而導致神經阻滯效果消退后更劇烈的疼痛。

3.3 局麻藥毒性反應假說 局麻藥的神經毒性是爆發痛發生的可能機制。研究［23］顯示，酰胺類和酯類局麻藥會誘發神經細胞DNA斷裂、鈣離子通道的功能失調、氧化磷酸化解偶聯造成ATP合成嚴重減少等。研究［19］表明，布比卡因能夠激活氧化自由基（ROS），增加細胞自噬性，導致細胞損傷和凋亡。電鏡證據［17］證實，接受布比卡因坐骨神經阻滯的小鼠會出現繼發于沃勒式變性和軸突脫髓鞘的早期外周神經損傷；局麻藥還會破壞線粒體膜電位和釋放細胞色素C，伴隨著半胱天冬酶的激活，導致細胞凋亡。但目前局麻藥的毒性反應與爆發痛之間的聯系仍有爭議。

3.4 神經損傷假說 神經損傷假說包括直接機械性神經損傷、神經的缺血性病變等。在神經阻滯期間將穿刺針插入外周神經通常不會導致顯著的神經損傷，除非在神經內注射了局麻藥［20］。神經內注射局麻藥和高壓注射都可能破壞神經束間血管系統，造成神經缺血和局灶性脫髓鞘，并誘發神經周圍炎癥［21］。缺血也可由神經外膜血管的直接損傷或閉塞以及神經周圍出血引起。目前還不完全清楚神經阻滯期間的神經損傷是否會加重阻滯消退后的爆發痛。

4 神經阻滯作用消退后出現爆發痛的防治措施

為了預防和治療神經阻滯效果消退后的爆發痛，國內外研究者提出了不同的鎮痛方案。然而，減少爆發痛的最佳方法仍不確定，廣大研究者普遍認為神經阻滯操作時使用超聲可視化技術和神經刺激儀可以有效避免神經損傷，多模式鎮痛方案對預防爆發痛具有潛在積極作用［22］。

4.1 連續神經阻滯 延長神經阻滯有效時間是目前預防神經阻滯后爆發痛的重要手段，而連續神經阻滯技術可以有效延長神經阻滯的持續時間［11］。LEE等［23］發現，連續鎖骨下臂叢神經阻滯與單次鎖骨下臂叢神經阻滯相比，爆發痛發生率和疼痛評分明顯降低。DING等［24］研究發現，在接受踝關節骨折手術的患者中，與單次腘窩坐骨神經阻滯的效果比較，連續神經阻滯組可顯著降低爆發痛發生率和阿片類藥物消耗量。然而，門診手術應用連續神經阻滯技術存在爭議。連續神經阻滯會增加穿刺點感染的風險，并且存在一定的失敗率，管理起來耗時耗力，因此連續神經阻滯技術未得到充分利用。

4.2 使用局麻藥佐劑 延長神經阻滯有效時間的另一方法是使用局麻藥佐劑。地塞米松能夠延長神經阻滯有效時間已被證實。WOO等［25］的研究發現，局麻藥中添加地塞米松可以降低爆發痛的發生率，改善患者術后睡眠質量，提高患者的滿意度。考慮到神經周圍給予較高劑量地塞米松會增加術后傷口或假體感染的風險，在地塞米松常規用作神經周圍輔助治療之前需要對其安全性進行長期研究。然而，在全膝關節置換術的一項研究中［26］，受試者一組行腰叢神經阻滯聯合坐骨神經阻滯麻醉，另一組行坐骨神經、股神經阻滯聯合椎管內麻醉，兩組均發現每神經叢1 mg地塞米松（總劑量2 mg）可以降低術后爆發痛評分，更高或更低地塞米松劑量均會增加爆發痛評分，這可能與地塞米松潛在的神經毒性有關。最新研究［27］顯示，局麻藥中加入地塞米松和靜脈注射地塞米松爆發痛的持續時間和強度相似。雖然神經周圍地塞米松能夠提供更長的術后鎮痛時間，但靜脈注射地塞米松更有利于減少神經阻滯相關爆發痛的發生率及疼痛相關的睡眠障礙，提供良好的鎮痛效果。復方倍他米松、右美托咪定、氯胺酮等佐劑加入局麻藥物中也能明顯延長阻滯時長?？紤]到佐劑對神經的毒副作用，一些研究者警告要謹慎使用任何神經周圍佐劑，并對此類人體超說明書用藥提出嚴格要求［27］。

4.3 改變局麻藥種類或局麻藥濃度 考慮到連續神經阻滯的不便及應用佐劑的安全風險，改變局麻藥種類可能是有用的研究思路。KRUPP等［28］研究表明，與布比卡因單次肌間溝臂叢神經阻滯和羅哌卡因連續神經阻滯相比，單次布比卡因脂質體混合同濃度布比卡因肌間溝阻滯能夠有效降低術后疼痛評分，減少阿片類藥物消耗。布比卡因脂質體作為一種新型局部麻醉藥脂質緩釋制劑，可以延長布比卡因局部釋放時間，從而有效延長鎮痛時間，改善疼痛管理，具有較高的安全性。改變局麻藥濃度是另一種思路。理論上，局部麻醉藥物濃度越高鎮痛效果越好，但也有一定安全界限，若超出則會產生嚴重不良反應，甚至導致不可逆性損傷，影響神經阻滯實際益處［29］。官廣毅等［30］對鎖骨骨折患者實施肌間溝臂叢神經阻滯，三組患者分別給予0.25%、0.375%、0.50%的羅哌卡因20 mL，結果顯示，0.375%羅哌卡因組和0.50%羅哌卡因組鎮痛效果相似，均優于0.25%組，且0.375%羅哌卡因組不良反應發生率更低。然而，手術方式、手術部位、神經阻滯方式、局麻藥種類不同，所對應的最佳局麻藥濃度也不同，故改變局麻藥濃度仍待大量深入研究。

4.4 關節周圍浸潤和多種神經阻滯聯合 在關節手術中，神經阻滯聯合關節周圍注射可以有效控制術后爆發痛［31］。全膝關節置換術中［32］，與單次股神經和坐骨神經阻滯相比，關節周圍浸潤聯合神經阻滯可更好地緩解疼痛并改善功能，降低爆發痛發生率。LEE等［33］進行了一項隨機對照試驗，關節鏡下肩袖修補術中，比較單獨肌間溝阻滯和肌間溝阻滯聯合肩胛上阻滯，結果顯示聯合組術后疼痛評分更低，并降低爆發痛發生率及嚴重程度。由此可見，關節周圍浸潤和多種神經阻滯聯合有利于預防爆發痛。

4.5 超前鎮痛 在患者沒有禁忌癥的情況下，常規使用對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥或者口服阿片類藥物有利于緩解爆發痛。大多數口服鎮痛藥并不能服用后立即起效，起效時間約為15～20 min。在神經阻滯消退之前大約1～2 h的過渡期內使用口服鎮痛藥物可以較好的抑制爆發痛［34］。如未進行超前鎮痛，爆發痛出現后也應及時服用鎮痛藥，但鎮痛效果不佳［2］。

4.6 術前宣教 麻醉醫師應明確告知患者和護理人員神經阻滯的優點和局限性。術前宣教時，應特別告知接受神經阻滯的患者，隨著阻滯逐漸消退，可能會出現與外科手術相當甚至超過外科手術的急性中、重度疼痛，指導患者盡早開始服用鎮痛藥。對神經阻滯有效時間、疼痛閾值和鎮痛效果的個體差異的宣教有助于幫助患者合理使用鎮痛藥物［35］。良好的術前宣教有助于提高患者的依從性，降低圍手術期焦慮并減少不確定性［26］。

綜上所述，神經阻滯作用消退后出現爆發痛令人難以忍受并影響患者術后恢復質量，被視為神經阻滯常見的不良反應，在制定涉及神經阻滯的麻醉計劃時是一個重要考慮因素?，F階段對爆發痛的認識尚未完全明確，盡管研究者們提出了多種可能的病理學機制及影響因素，但對于解決爆發痛問題仍是不確切、不充分的。目前大多數研究者認為多模式鎮痛有利于緩解術后爆發痛，然而全身多模式鎮痛方案并沒有在爆發痛的相關研究中常規使用。當前解決爆發痛的重點在于預防，考慮到神經阻滯效果越完善，在神經阻滯恢復期越容易發生爆發痛，未來可以將研究方向放在神經阻滯效果完善程度與爆發痛的關系，探討允許性疼痛對預防爆發痛是否有益處。