動脈粥樣硬化性腦小血管病的發病機制及危險因素研究進展

李媛鈴，習玲

山西醫科大學第一臨床醫學院，太原 030001

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征［1］。CSVD常見的影像學表現包括近期皮質下小梗死、腔隙、腦白質高信號、血管周圍間隙擴大、腦微出血和腦萎縮［1］。動脈粥樣硬化性腦小血管病（arteriosclerotic cerebral small vessel disease，aCSVD）作為CSVD的主要亞型之一，又被稱為年齡和血管危險因素相關的小血管病［2］，是一種動態變化的全腦功能紊亂性疾病。隨著人口老齡化社會的到來，aCSVD發病率逐年升高，aCSVD負擔逐漸加重，患者可出現卒中、認知障礙、運動障礙、情感障礙和尿便障礙等多種癥狀［1］，嚴重危害老年人的生命健康和生活質量，違背健康老齡化社會理念，所以對aCSVD的防治至關重要。目前越來越多的研究認為，慢性炎癥反應、腦內皮功能障礙、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）功能障礙及其相互作用是aCSVD的發病機制，多種炎癥細胞、免疫細胞、炎癥介質和細胞因子共同參與、相互作用，造成腦實質的損害。aCSVD的危險因素眾多，分為可干預危險因素和不可干預危險因素，其中高血壓、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患者較正常人更易發生aCSVD，是最重要的可干預危險因素。近年來，隨著人們對腸道菌群及代謝產物的認識，腸道微生物失調也逐漸成為一種新的危險因素進入大眾視野。這些危險因素通過復雜的機制最終造成腦功能紊亂，常見的機制包括慢性低灌注、內皮功能障礙、BBB破壞和炎癥反應等，促進了aCSVD的發生發展。現將aCSVD的發病機制及危險因素綜述如下。

1 aCSVD的發病機制

由神經元、星形膠質細胞、血管內皮細胞（endothelial cells，ECs）、周細胞等構成的神經血管單元（neurovascular unit，NVU）維持大腦的正常功能運行，這些細胞相互作用，共同調節腦內營養物質合成及代謝產物清除，參與調節腦血流量（cerebral blood flow，CBF）及維持和修復髓鞘。aCSVD是一種緩慢進展的腦微血管疾病，慢性低度炎癥持續存在，造成NVU結構及功能改變，包括ECs及由其組成的重要結構BBB，損傷的ECs及BBB會進一步加重中樞神經系統炎癥，形成惡性循環，腦功能發生紊亂。所以，aCSVD的發病機制目前可概括為慢性炎癥反應、腦內皮功能障礙、BBB功能障礙及其相互作用。

1.1 慢性炎癥反應 不同于急性炎癥，aCSVD的慢性炎癥反應是指危害因素刺激免疫細胞，進而產生低水平的炎癥介質，表現為循環中促炎癥介質水平升高，包括白介素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）等，促炎癥介質水平的升高又會促進免疫細胞及炎癥細胞的活化，導致產生更多的促炎癥介質，促進全身促炎環境的產生。

小膠質細胞是大腦的先天免疫細胞，使用PK11195正電子發射斷層掃描發現，aCSVD患者體內小膠質細胞活化上調，中樞神經系統神經炎癥被觸發［3］。構成NVU的ECs感知到動脈粥樣硬化等危害因素帶來的細胞損傷，將信息傳遞給小膠質細胞，使其激活到炎癥M1狀態，進而觸發鄰近星形膠質細胞的激活。激活后的細胞會產生炎癥信號，失調的細胞因子持續產生，導致慢性炎癥狀態。同時，受損的腦微血管ECs表達如細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1）、血管細胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1）等黏附分子的水平上調，血流中快速移動的白細胞黏附作用增強，通過配體與黏附分子結合，使白細胞順利穿過內皮間隙遷移并進入腦實質。浸潤腦實質內的T細胞可直接促進內皮功能障礙，也可通過微血管堵塞和血栓形成造成腦灌注減少，影響正常腦功能。腦小血管病動物模型-SHR大鼠腦血管內發現大量T細胞，證實了適應性免疫應答促進了aCSVD的發生發展。此外，浸潤腦實質的中性粒細胞通過持續釋放基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9），降解BBB的基底膜，導致BBB損傷［4］。在這些損傷位點，更多的ECs被激活，激活后的ECs黏附分子的表達上調，更多的白細胞通過黏附作用穿過損傷位點進入腦實質，導致進一步的白細胞的聚集。大量進入腦實質的白細胞又會與血管周圍細胞如星形膠質細胞和小膠質細胞相互作用。一方面，白細胞會產生IL-1、IL-6和TNF-α等炎性細胞因子，這些細胞因子激活小膠質細胞和星形膠質細胞，從而產生更多的細胞因子，導致炎癥的級聯反應。小膠質細胞表面受體具有多樣性，可以檢測到這種有害刺激，如小膠質細胞表面的NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3），在損傷相關分子模式作用下，形成具有蛋白酶活性的NLRP3炎癥小體，并利用其蛋白酶特性產生活性形式的細胞因子IL-1［5］；另一方面，白細胞分泌的細胞因子IL-1刺激星形膠質細胞，黏附分子表達增加，白細胞聚集增加，從而導致產生促炎環境。最終，細胞因子和趨化因子釋放的惡性循環隨之而來，啟動炎癥增量過程并破壞腦組織。

在上述過程中，全身炎癥因子如CRP、IL-6、TNF-α和血管炎癥因子如同型半胱氨酸、黏附分子ICAM-1與VCAM-1協同驅動aCSVD病理過程的發展［6］。IL-6通過刺激產生纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑-1促進血栓形成，損害纖維蛋白溶解，使血液更易于凝固，加速腦組織缺氧［5］。CRP作為一種非特異性的炎癥和組織損傷系統標志物，受促炎細胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的調節，血漿CRP水平通過降低內皮一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）的表達和生物活性，減少一氧化氮（NO）的產生以及增加血管收縮劑和黏附分子ICAM-1、VCAM-1的釋放，對ECs有直接影響，從而在內皮功能障礙中發揮作用［7］。

1.2 腦血管ECs功能障礙 在腦組織中，ECs是BBB和NVU的重要組成部分，在維持腦內環境穩態具有重要作用。aCSVD微血管歷經中膜平滑肌細胞減少、內部彈性層變性、成纖維細胞增生、纖維透明物質和膠原沉積等一系列病理變化，形成狹窄、細長曲折、不靈活的透明樣變管腔［2］。在此過程中，腦血管ECs功能尤其是舒縮功能發生改變［8］，最終導致小血管自我調節受損，進而CBF減少，造成慢性腦灌注不足的腦損害表現。

ECs調節CBF的主要機制為產生和釋放的血管活性分子擴散到特定的分子靶點，使血管平滑肌細胞發生內皮依賴性的超極化，血管擴張［2，9］。NO作為血管活性分子的典型代表，除調節CBF外，還能抑制血小板的凝聚，具有抑制動脈粥樣硬化形成的作用。但研究［10］發現，aCSVD患者腦內皮內eNOS和NO的含量降低。此外，血漿中的內皮素-1（Endothelin-1，ET1）可直接作用于平滑肌細胞引起血管收縮，是維持血管內穩態的另一個重要調節因子。同健康組相比，檢測到aCSVD患者血漿中ET1升高，NO和ET1之間的動態平衡被打破，小血管自我調節受損，血管舒縮障礙，CBF減少；而且發現aCSVD患者血液中同型半胱氨酸（Hcy）、血管性血友病因子（vWF）、血栓調節蛋白（TM）等內皮損傷指標升高，間接表明aCSVD患者存在內皮功能損傷，且應用他汀類藥物可以改善aCSVD患者內皮功能，甚至逆轉腦內皮功能障礙，延緩aCSVD及認知障礙程度的進展［11］。

1.3 BBB功能障礙 BBB主要由ECs、基底膜、星形膠質細胞終足和周細胞組成。目前，動態對比增強MRI（DCE-MRI）成為評估aCSVD患者BBB功能的新的成像技術［2，12］。多項臨床研究［13-14］表明，在合并卒中、認知障礙或有影像學特征性改變的CSVD患者中，可觀察到BBB滲漏，結合aCSVD動物模型的縱向研究，這種微損傷在早期階段就已發生，而且BBB損傷程度與腦白質高信號負荷及認知障礙相關。

ECs之間形成的緊密連接是維持BBB功能的關鍵結構之一，其中由ECs表達的Claudins和Occludins是重要組件，形成BBB的初級封口。一項研究［15］發現，ECs功能障礙導致Claudins表達減少，而且ECs釋放的MMP2和MMP9促進Claudins降解，通過影響緊密連接的分布及含量導致BBB通透性改變。受損的BBB增加血管的滲漏，導致血管周圍間隙擴大。血管周圍間隙作為腦內類淋巴系統的一部分，其功能失調可能會影響間質液的引流，并阻礙組織中代謝物的清除，加重小動脈壁硬化程度，從而導致小血管舒張功能障礙，影響氧和營養物質的運輸，長期的慢性腦缺血與低灌注使腦實質局部損傷，其中外滲的纖維蛋白等大分子物質能阻礙少突膠質細胞前體細胞的成熟，從而抑制髓鞘的修復，這些損傷進一步導致神經功能損傷，出現腦微出血及腦白質高信號等影像學改變［16-17］。

2 aCSVD發病的危險因素

aCSVD是一種多因素作用的疾病，可干預危險因素的研究有助于尋找防治途徑。高血壓、T2DM主要通過內皮功能障礙、BBB功能障礙、慢性腦灌注不足等機制促進aCSVD發生發展。它們可引起微小血管損傷，出現動脈硬化、管壁增厚、管腔變窄甚至閉塞，導致CBF降低，進而慢性腦缺血引起髓鞘脫失，出現腦白質微結構改變，進展為腦白質高信號影像學改變；小血管的急性閉塞導致局部急性缺血，引起皮質下小梗死。因此，高血壓、T2DM是aCSVD常見的血管危險因素。腸道微生態影響包括腦在內的多個靶器官，“微生物-腸道-大腦軸”的提出使aCSVD的認識進入新的層面，腸道微生物失調會通過此軸促進aCSVD患者慢性炎癥狀態的產生，腸道微生物失調因此也逐漸成為aCSVD發病的重要危險因素之一。

2.1 高血壓 BBB滲漏似乎在高血壓患者中更為普遍。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）與高血壓患者活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生和血管損傷進展有關。FARACO等［18］在慢升壓小鼠模型中檢測到BBB對熒光素鈉和FITC-葡聚糖的通透性增加，并在電子顯微鏡下觀察到，Ang Ⅱ沿緊密連接穿過血管內皮并到達血管周圍，證實Ang Ⅱ與腦內血管周圍巨噬細胞上的AT-1受體結合會增加NOX-2酶和ROS的過度產生，導致BBB功能損傷和認知功能下降。小動脈重塑是高血壓中靶器官損傷的早期表現，阻力動脈（內徑＜200 pm）血管重塑特征為腔徑縮小而不伴管壁物質數量變化，稱為“營養性良性內向性重塑”。血管重塑短期作為機體的保護機制，但長期內向性重塑和動脈僵硬可導致血管阻力增加，限制了血管舒張儲備，最大管腔擴張減少，從而對CBF產生負面影響［19］。血壓在一天內的波動程度被稱為血壓變異性，受神經體液和心血管調節系統的動態調節，呈現出“雙峰一谷”的血壓波動趨勢。隨著年齡增加，血管壁動脈粥樣硬化程度增加，出現血壓非正常波動。與單純高血壓相比，較高的血壓變異性加速了BBB滲漏及動脈重塑的病理過程發生，與aCSVD嚴重程度相關［20］。目前臨床醫生主要依據影像學特征評估aCSVD病情，雖然一項Meta分析［21］顯示強化降壓對腦萎縮沒有影響，但是在一項對患有高血壓的受試者的隨訪實驗［22-23］中發現，與標準治療相比，強化降壓治療對象腦白質病變增加緩慢，且影像學表現較治療前改善，間接證明血壓升高可能促進aCSVD進展。

因此，控制血壓對于aCSVD的防治至關重要，然而降壓具體到何種程度尚未明確，血壓水平控制范圍及采取何種降壓方案仍需大量臨床研究來闡明。其次，恢復和維持aCSVD患者血壓的正常晝夜節律也尤為重要，不同類型的血壓晝夜節律患者應實現降壓方案選擇的個體化、服藥時間的具體化［20］。

2.2 T2DM 全球超過4億人患有T2DM，極大增加了卒中和認知障礙的風險，T2DM和aCSVD之間的關系也因此受到越來越多的關注。據研究，T2DM與腔隙性腦梗死和腦白質病變均有關系，但機制尚不清楚［24］。一項臨床研究［25］表明，年齡匹配的T2DM患者比對照受試者有更大程度的BBB破壞，因此BBB功能障礙在T2DM患者的腦小血管病變進展中起到一定作用。

在T2DM患者中，慢性高血糖、急性血糖波動和胰島素抵抗被認為是內皮功能障礙的主要原因。高血糖通過增加內皮型一氧化氮合酶mRNA的降解使NO生成減少，同時可以增加ET-1的產生，破壞NO和ET-1之間的平衡；還可以促進葡萄糖和血管壁上的蛋白質、脂質發生非酶促反應形成晚期糖基化終產物（AGE），后者不僅通過與受體結合激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶增加氧化應激，造成內皮功能障礙，而且其在體內持續蓄積還可促進ECs表達黏附分子，增加單核細胞黏附、巨噬細胞分泌炎性介質，參與修飾胞外基質，從而發揮促炎作用［26］。急性高血糖也會增加氧化應激，且與恒定高糖水平相比，間歇性高糖對ECs的損傷可能更大［27］。胰島素抵抗常伴有代償性高胰島素血癥，而胰島素可調節多種炎癥基因表達、促進膠原蛋白合成及平滑肌細胞增殖，發揮促動脈粥樣硬化作用，這些機制都會直接或間接促成血管重塑，特別是肥厚性重塑，最終導致糖尿病后遺癥-小動脈管腔狹窄。在T2DM患者的皮下阻力動脈和糖尿病動物模型的大腦中動脈中，均觀察到了血管壁厚度的增加，特別是肥厚性重塑。但是，糖尿病患者或動物模型中下游腦小動脈和毛細血管的改變尚不清楚。

2.3 腸道微生物失調 腸道菌群是定殖于人體腸道內并長期與人體相互依存的微生物群，可通過新陳代謝活動與宿主相互作用，腸道微生物不僅合成人體所需要的營養物質，而且有助于免疫功能的正常發揮，抵御病原體的感染。心血管疾病的研究報告了動脈粥樣硬化斑塊中存在細菌，表明腸道微生物群可能影響與年齡相關的心血管炎癥。新近研究［28］發現，腸道微生物失調包括數量及結構的改變，也影響了aCSVD的病理生理。來自中山大學的蔡偉等［29］通過高通量測序對aCSVD患者和健康對照者的糞便對比分析發現，一方面，在aCSVD相關的腸道微生物群中有益的共生微生物及代謝產物的豐度降低，如產生短鏈脂肪酸丁酸鹽的糞球菌屬減少；另一方面，aCSVD相關微生物群中有害細菌如埃希氏菌、克雷伯菌和鏈霉菌的豐度增加，而且變形桿菌及腸桿菌等有害微生物與aCSVD神經影像學總負荷成正相關，尤其老年人腸道微生物改變會促進IL-6和IL-8等促炎癥介質生成，參與動脈粥樣硬化的形成，間接導致aCSVD疾病發生發展［30］。此外，腸道微生物產生的三甲胺-N-氧化物（TMAO）、脂多糖、β-淀粉樣蛋白等有害代謝物會穿過腸道屏障，增加血液循環中的細菌衍生物和促炎因子，引發全身炎癥及破壞BBB，加劇腦實質損傷。

JAMES等［31］通過交叉寄養改變WKY和SHRSP大鼠幼崽的腸道微生物，研究結果發現無論大鼠品種，暴露在SHRSP環境中成長的大鼠均表現出aCSVD腦微出血、腦白質病變等病變，而且大鼠回腸末端炎癥增強，間接證明腦腸軸參與aCSVD發病或進展。腸道和大腦之間的這種雙向連接，即“微生物-腸道-大腦軸”通過神經遞質、神經內分泌及免疫調節等信號途徑在aCSVD進展中發揮重要作用。蔡偉等［29］的系列實驗證明了腸道菌群可通過免疫系統影響aCSVD。在此實驗中，人和小鼠的中性粒細胞被暴露于aCSVD患者的糞便細菌提取物時，中性粒細胞激活且產生IL-17A的能力增強，經證實，中性粒細胞活性增強與細胞內的維A酸相關孤兒受體γt亞型（ROR γt）信號轉導有關，且與腦抗原的存在無關。由此推斷，aCSVD患者腸道微生物群通過激活中性粒細胞胞內ROR γt信號轉導通路以誘導中性粒細胞IL-17A高表達，從而加重aCSVD神經炎癥，表明了腸道微生物群-免疫系統-腦軸參與aCSVD疾病進展。

因此，腸道微生物失調通過免疫炎癥機制、BBB障礙等病理生理變化促進aCSVD的發生進展。早期評估腸道微生物改變有助于疾病的早期發現及預防，但目前aCSVD患者腸道微生物生態特征尚未明確，腸道微生物群影響疾病進展的具體機制仍待進一步研究。與此相關的治療也是研究的熱點，目前研究表明了腸道微生態改變與阿爾茨海默病相關，這可能是因為與疾病相關的蛋白質由腸道微生物群產生或調節，益生菌因此已被提議作為恢復微生物群穩態和減少不同類型癡呆癥狀的替代治療方案［32］。然而關于益生菌及糞菌移植與aCSVD的關系的研究較少，這可能成為日后研究的重點，為aCSVD的治療及減少不良后果的發生提供新思路。

綜上所述，慢性炎癥反應、內皮功能障礙、BBB功能障礙及其相互作用是aCSVD的主要發病機制。aCSVD發病的危險因素，如高血壓、T2DM及腸道微生物失調，主要通過慢性腦缺血及腦灌注不足、BBB功能障礙、炎癥反應促進aCSVD發生發展，針對其發病機制及危險因素的干預措施有望成為防治疾病的有效手段。