輕中度與重度PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的臨床和CT特征比較

阮磊 趙衍琨 楊虹 王芳 楊建濤 江海濤

程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）是一種主要表達于T 淋巴細胞表面的膜蛋白受體，腫瘤細胞表達的PD-1 與程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）結合后，能抑制T 淋巴細胞的效應，從而產生免疫逃避[1]。近年來，PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在癌癥治療領域中的應用有了較大突破，可通過促進T 淋巴細胞對腫瘤細胞的免疫反應來延長患者的生存期[2]。然而，ICI 亦可導致免疫反應失調，進而引發(fā)ICI 相關性肺炎等不良事件，嚴重者可進展為呼吸衰竭和死亡[3-4]。本文對輕中度與重度PD-1/PD-L1 ICI 相關性肺炎的臨床和CT 特征差異作一分析，以期為ICI 相關性肺炎嚴重程度的預測和臨床治療決策提供參考，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018 年9 月至2021 年9 月在浙江省腫瘤醫(yī)院接受PD-1/PD-L1 ICI 治療且發(fā)生ICI 相關性肺炎的21 例患者為研究對象，男7 例，女14 例；年齡48～80（62±8）歲；原發(fā)灶病理類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）11 例，食管鱗癌3例，小細胞肺癌2 例，肝細胞肝癌2 例，鼻咽癌1，胸腺癌1 例，舌鱗癌1 例；發(fā)生肺炎時有呼吸系統(tǒng)癥狀（主要包括咳嗽咳痰、胸悶氣急、發(fā)熱和呼吸衰竭等）14例，無癥狀7 例。納入標準：（1）既往有腫瘤PD-1/PDL1 ICI 治療史；（2）出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重，或胸部CT 檢查提示新發(fā)病灶；（3）經激素治療后，CT 復查顯示肺部病灶吸收好轉。排除肺部新發(fā)病灶證實為感染性病變或放射性損傷的患者。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：IRB-2022-48），所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者性別、年齡、BMI、ICI治療至肺炎發(fā)生時間、吸煙史、原發(fā)灶分類、原發(fā)灶病理類型、放療史、ICI、免疫治療方式、免疫治療線數、臨床癥狀等臨床資料。

1.2.2 CT 檢查 采用Siemens Sensation 16 層、GE Brightspeed 64 層螺旋CT 機進行檢查（掃描條件120 kV，100～120 mA；層厚5 mm；間隔5 mm；以1.0 或1.25 mm 高分辨算法重建肺窗）。患者取仰臥位，雙手上舉至頭頂，掃描范圍從胸廓入口至肋膈角水平。由2位5 年以上工作經驗的放射科醫(yī)師對患者肺部薄層CT圖像進行評價，相關參數主要包括CT 分型、病灶密度、小葉間隔有無增厚、病變分布、病灶位置、病灶兩肺對稱與否、有無胸腔積液等。其中CT 分型包括機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）型、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）型、過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）型和急性間質性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）型。OP 型主要表現(xiàn)為肺內斑片狀高密度影，病灶內可伴支氣管影及小葉間隔增厚，病灶周圍可伴邊界不清的磨玻璃密度影；NSIP 型主要表現(xiàn)為雙肺胸膜下分布的磨玻璃密度影，伴有不規(guī)則網狀影或牽引性支氣管擴張；HP 型主要表現(xiàn)為雙肺全肺密度稍增加、透亮度減低，或雙肺彌漫的磨玻璃密度影；AIP/DAD 型主要表現(xiàn)為雙肺大片磨玻璃密度影伴小葉間隔增厚，可呈“鋪路石”征表現(xiàn)，見圖1。

圖1 免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的CT 分型（A：機化性肺炎型；B：非特異性間質性肺炎型；C：過敏性肺炎型；D：急性間質性肺炎/彌漫性肺泡損傷型）

1.2.3 ICI 相關性肺炎嚴重程度評價 依據美國衛(wèi)生和公共服務部2017 年11 月27 日發(fā)布的不良事件評定標準5.0 版[5]，將ICI 相關性肺炎分為輕中度（1～2級）和重度（3 級及以上），其中輕中度ICI 相關性肺炎定義為患者無癥狀，或僅有無需吸氧的輕中度癥狀（如胸悶氣急、咳嗽咳痰、發(fā)熱等）；重度ICI 相關性肺炎定義為存在需要吸氧或住院治療的嚴重癥狀，或發(fā)生呼吸衰竭。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 輕中度與重度ICI 相關性肺炎患者的臨床特征比較 21例ICI相關性肺炎患者中，輕中度14例（66.7%），重度7 例（33.3%）。輕中度組女性、無癥狀患者占比以及BMI 均明顯高于重度組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者在年齡、ICI 治療至肺炎發(fā)生時間、吸煙史、原發(fā)灶分類、原發(fā)灶病理類型、放療史、ICI 類型、免疫治療方式、免疫治療線數、胸悶氣急、咳嗽咳痰、發(fā)熱、呼吸衰竭等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 輕中度與重度ICI 相關性肺炎患者的臨床特征比較

2.2 輕中度與重度ICI 相關性肺炎患者的CT 特征比較 輕中度組CT 分型為OP 型、病灶僅位于肺外周、病灶兩肺未對稱的占比均明顯高于重度組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者在病灶密度、小葉間隔增厚、病變分布、胸腔積液等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 輕中度與重度ICI相關性肺炎患者的CT 特征比較[例（%）]

3 討論

隨著ICI 在癌癥治療中的應用增多，其導致的不同于化療或放療毒性譜的免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）也被廣泛報道[5]。ICI 相關性肺炎是一種臨床上較為少見的irAEs，但真實世界中ICI 相關性肺炎發(fā)生率遠高于研究報道[6]。臨床上通常根據患者癥狀和（或）影像學表現(xiàn)和不良事件對ICI 相關性肺炎進行分級：1～2 級為輕中度肺炎，患者可無癥狀或出現(xiàn)輕中度癥狀，無新的或惡化加劇的缺氧表現(xiàn)，使用類固醇能得到顯著緩解；3～4 級為重度肺炎，患者有明顯癥狀、新的或惡化的缺氧表現(xiàn)，或危及生命的呼吸損害，往往需要住院或ICU 治療并終生停用免疫抑制劑，在開始積極的靜脈注射甲基強的松龍前，需要進行支氣管鏡或其他檢查以排除感染性或其他病因[7]。因此，對ICI 相關性肺炎進行準確診斷和及時干預對患者（特別是重癥患者）的生存預后至關重要。Nishino 等[8]的Meta 分析結果顯示，NSCLC 患者發(fā)生所有級別（4.1%）和≥3 級（0.8%）肺炎的概率均明顯高于黑色素瘤，但本研究結果顯示原發(fā)灶病理類型是否為NSCLC 與ICI 相關性肺炎嚴重程度關系不大。不同ICI 相關性肺炎患者的臨床表現(xiàn)各不相同，常見癥狀是呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱和胸痛，輕者可僅為影像學表現(xiàn)異常的亞急性或亞臨床無癥狀，嚴重者可出現(xiàn)快速急性呼吸衰竭甚至死亡[9-11]。本研究表明，ICI 相關性肺炎可發(fā)展為呼吸衰竭，應及時采取措施干預，防止輕癥向重癥發(fā)展。本研究結果還顯示，輕中度與重度ICI 相關性肺炎患者在女性、無癥狀患者占比以及BMI 方面存在明顯差異。另有研究表明，高體脂可通過多種信號通路來影響接受全身治療的癌癥患者的毒性反應[12-13]。Cortellini 等[14]研究表明，在接受ICI 治療的癌癥患者中，BMI 較高的患者irAEs發(fā)生率更高。Zhang 等[15]研究表明，與體重正常的患者比較，肥胖患者肺部irAEs 發(fā)生率明顯升高。

由于ICI 相關性肺炎癥狀多樣，僅憑臨床癥狀難以及時作出準確的診斷，但胸部CT 檢查在ICI 相關性肺炎的診斷中（尤其是對于無癥狀者）起著重要作用。ICI 相關性肺炎的影像學表現(xiàn)各不相同，包括散在或彌漫性磨玻璃影、實性病變、小葉間隔增厚、網狀陰影、廣泛的分支擴張、結節(jié)和纖維條影，以雙肺下葉分布為多見[16-17]。本研究結果顯示，ICI 相關性肺炎多表現(xiàn)為雙肺分布的磨玻璃密度和磨玻璃-實性混合密度病灶，少數可伴胸腔積液。此外亦有研究將ICI 相關性肺炎的影像學表現(xiàn)進行CT 分型，主要包括OP 型、NSIP 型、HP 型和DAD 型，其中最常見的是OP 型，其次為NSIP 型和HP 型[18-20]，與本研究結果一致。本研究結果顯示，輕中度與重度ICI 相關性肺炎患者在CT 分型方面比較差異有統(tǒng)計學意義，前者主要為OP 型和NSIP 型，后者主要為HP 型和AIP/DAD 型。Saito 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CT 分型為DAD 型是ICI 相關性肺炎患者不良預后的影響因素之一。本研究結果顯示，輕中度ICI相關性肺炎患者CT 特征主要為肺外周非對稱性分布病灶，而重度ICI 相關性肺炎患者主要為肺外周和中心同時分布的對稱性病灶，說明輕中度與重度ICI 相關性肺炎的CT 特征存在一定的差異。

本研究存在一定局限性。首先，本研究樣納入的均為激素治療有效病例，而部分ICI 相關性肺炎患者也可表現(xiàn)為激素治療無效，因此本研究樣本量較少，仍需要大樣本數據進一步研究。其次，本研究未納入其他實驗室或血液生化等臨床指標。最后，本研究未對輕中度和重度ICI 相關性肺炎患者的影像轉歸情況進行對比研究。

綜上所述，輕中度與重度ICI 相關性肺炎患者性別占比、BMI、無癥狀等臨床特征以及CT 分型、病灶位置、病灶兩肺對稱等CT 特征存在明顯差異。