肺磨玻璃結節生長預測因素的研究現狀

周瑩瑩 陳志軍

目前，肺癌仍是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。一直以來，許多國家都致力于肺癌篩查來實現早診斷早治療，隨著低劑量CT 平掃在肺癌篩查中廣泛應用，肺癌相關死亡率明顯降低，同時無癥狀肺部磨玻璃結節（ground glass nodule，GGN）的檢出率也日益增高[2-3]。近年來大量研究已證實，CT 影像表現為短暫出現的GGN 多為炎性病變，而表現為持續存在的GGN 分為兩種，即純磨玻璃結節（pure groundglass nodule，pGGN）和混雜密度磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN），這兩種均具有鮮明的惰性生物學行為，進展緩慢，尤其是pGGN，甚至幾年都不會發生變化[4]。因此，影像學檢查隨訪是目前GGN的主要管理手段。Fleischner 學會[4]、美國胸科醫師學會[5]和國家綜合癌癥網絡[6]等多個現行的GGN 管理指南主要是根據隨訪檢查結果評估GGN 的生長或穩定，對于長期穩定存在的GGN 需要每1～2 年進行1 次影像學隨訪。但至今為止，已有大量研究結果表明相當大比例的GGN 可在5 年內保持穩定[4,7-8]。因此，如果能在GGN 初始檢查階段預測其生長趨勢，可減少不必要的隨訪以及肺癌的漏診，更重要的是可減少患者的焦慮和醫療資源的浪費。本文總結近年來國內外有關GGN 生長規律的隨訪研究，對促進GGN生長的因素作一綜述，以期為制定結節管理辦法提供一定的參考依據。

1 GGN 生長的判定標準

GGN 生長通常定義為不同時間點多次胸部CT 檢查中結節表現出直徑或體積的增大[9-10]。Fleischner 學會[4]管理指南定義GGN 的生長為：（1）結節或實性成分的直徑增加≥2 mm；（2）結節中新出現實性成分。荷蘭-比利時隨機對照肺癌篩查實驗（Dutch-Belgian randomized lung cancer screening trial，NELSON）[11]和英國胸科協會（British Thoracic Society，BTS）[12]管理指南定義2 次CT 檢查結果對比結節體積增加超過25%為結節生長。美國放射學會頒布的肺部影像報告和數據系統（lung imaging reporting and data system，Lung-RADS）[13]將結節直徑增加≥1.5 mm 作為結節生長的判斷標準。

然而，測量結節大小的精準度受到測量工具的內在局限，對于較小的GGN，誤差和可變性就尤其明顯。Revel 等[14]回顧性分析＜2 cm 實性非鈣化結節的研究發現測量誤差為1.73 mm，Kakinuma 等[15]研究報道GGN的人工手動測量誤差為1.72 mm，Kim 等[16]對102 例GGN 測量誤差的研究結果顯示，半自動測量誤差為2.1 mm，人工測量誤差為2.4 mm。隨三維重建技術的飛速發展和臨床的廣泛應用，多項研究結果表明體積測量結果的準確度和可重復性更高[17-19]。目前的研究和臨床實際工作中多采用直徑大小變化作為生長的判定標準，實際上，多數結節在二維直徑測量值無明顯變化時三維直徑、體積和質量就已經發生了改變，質量變化可同時反映體積、密度或實性成分的變化情況。Hoop 等[20]比較了52 例GGN 的直徑、體積和質量測量值，發現質量是識別惡性GGN 和檢測GGN 生長的最佳方法。Liao 等[21]基于深度學習預測GGN 生長模型的研究也發現質量增長是識別GGN 生長的最敏感方法，并提出以1 年內質量增加25%定義為結節生長。

2 影響結節生長的臨床因素

既往對GGN 隨訪的研究結果表明，年齡、吸煙史和惡性腫瘤史可增加GGN 生長可能性。Tang 等[22]對128 例GGN 的長期CT 隨訪發現年齡是影響GGN 生長的獨立危險因素。Cho 等[23]隨訪穩定存在3 年以上GGN 的研究結果表明，年齡＞65 歲患者結節出現生長的概率更高。目前，已有研究發現多種癌癥的發生和不良預后與吸煙呈正相關，Eguchi 等[24]在預測pGGN 生長影響因素的研究中，單因素分析提示吸煙史在穩定組與增長組間的差異有統計學意義（P＜0.05），Kobayashi 等[25]研究發現吸煙史是促進GGN 生長的獨立預測因素。但對于亞洲人群，GGN 在不吸煙女性中發現更為普遍，Zhang 等[26]對國內6 家醫院8 392 名員工的肺癌篩查結果顯示，女性（2.5%）和不吸煙者（2.2%）無癥狀結節檢出率更高。一些針對亞洲人群進行GGN 隨訪的研究結果提示[7,27]，吸煙史不是促進結節生長的危險因素，由此發現對于不同種族人群的研究結果存在差異。

Matsuguma 等[28]對174 例GGN 患者隨訪研究發現，肺惡性腫瘤史是促進pGGN 生長的獨立危險因素，Lee等[29]則認為肺惡性腫瘤史僅是預測mGGN 生長的危險因素，Hiramatsu 等[30]研究結果表明肺惡性腫瘤史與pGGN 和mGGN 生長均呈正相關。Lee 等[8]對208 例GGN 患者進行10 年以上的CT 隨訪研究則認為，惡性腫瘤史是影響GGN 生長的重要因素（P＜0.05）。

多發結節在胸部CT 篩查結果中并不少見[3]，目前關于多發結節的管理指南較少，臨床上出現多發結節以重點管理其中優勢結節為主。對于首次發現者，多采用常規GGN 管理辦法；對于肺結節切除術后患者的多發結節則根據其切除標本的病理檢查結果制定其余結節的管理策略。Wu 等[31]對多發GGN 進行基因學研究后認為，每個結節可作為獨立的個體進行管理。目前大量針對GGN 進行的隨訪研究結果表明，穩定組與生長組以及浸潤組與非浸潤組相比，結節數量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）[7,22]。

近年來關于焦慮和抑郁的情緒因素與肺結節之間的相關性研究僅從橫斷面討論得出，結節的發生會促進患者不良情緒的產生[32]，對于這類患者在制定結節管理辦法時會產生一定影響，易傾向于早期干預治療。針對不良情緒因素對結節發生、發展產生影響的相關研究暫未見報道。

3 影響結節生長的影像學特征

3.1 定量因素 結節大小和生長速率是評價良惡性以及制定管理策略所參考的重要指標[33-34]，其生長模式近似指數模型，隨著體積的增大，結節的侵襲性也逐漸增強。既往關于GGN 的隨訪研究已證實基線CT檢查時的結節大小是預測后續生長可能性的重要參考指標[23，29-30，35-36]。目前大量對二維直徑的研究結果顯示基線直徑≥10 mm pGGN 出現生長的可能性較大[29，36]，Cho 等[23]研究發現三維直徑＞8 mm 的pGGN在隨訪期間更易出現生長。Shi 等[36]對101 例pGGN的回顧性研究結果顯示，三維直徑＞10.2 mm 時結節生長概率更高，同時其惡性風險也隨之提高。對于實性成分≤5 mm 的mGGN，有研究結果表明，基線直徑＞8 mm 是結節出現生長的危險因素[29]，當實性成分≥6 mm 時，多數會選擇手術切除[4]。

結節的生長速率常采用體積倍增時間（volume double time，VDT）和質量倍增時間（mass double time，MDT）來描述，即指結節體積或質量增加1 倍所用的時間。通常倍增時間越短，結節惡性程度越高。質量可同時反應體積和密度的變化，較體積相比可更全面評價結節生長情況，尤其是當結節出現實性成分，僅觀察體積指標無法發現其變化。Song 等[37]將97例GGN 患者分為pGGN、實性成分直徑＜5 mm 的mGGN 和實性成分直徑＞5 mm 的mGGN，隨訪結果發現平均VDT 和平均MDT 分別為1 832.3、1 228.5、759.0 d 以及1 556.1、1 199.9、627.7 d。

CT 值與結節組成成分密切相關，反映結節密度，是預測GGN 生長和輔助判斷良惡性的關鍵指標。CT值較大的GGN 更傾向于生長或病理惡性，目前對于pGGN 和mGGN 的CT 值并沒有明確定義范圍，mGGN是在pGGN 的基礎上存在除血管外的實性成分，普遍較pGGN 的CT 值高。隨訪期間出現CT 值增高常作為不良信號處理。Eguchi 等[24]對pGGN 長期隨訪的研究結果表明，當平均CT 值＞-670 Hu 時，pGGN 出現生長的風險更高，并在其另一項研究中發現，具有相仿CT值的pGGN 術后病理檢查結果提示惡性的可能性也更大[38]。其他關于GGN 隨訪研究也得出了相似結論[39]。但平均CT 值反映的是結節整體密度，對于異質性更高的mGGN 而言，平均CT 值對其預測和判斷的準確性就略遜色于pGGN。因此，有研究采用可反映結節間和結節內異質性的三維定量特征進行隨訪分析，Shi等[36]研究結果提示CT 值標準差是預測結節生長的獨立危險因素，當CT 值＞50.0 Hu 時結節更易出現生長，曹恩濤等[40]對110 例pGGN 患者繪制體素CT 值分布直方圖后發現，98%位數CT 值和最大CT 值可一定程度預測pGGN 的病理分級。Bak 等[41]對pGGN 進行CT 檢查定量分析得出結論，97.5%位數CT 值和2.5%位數至97.5%位數的斜率也可用于預測pGGN 的生長。由于當結節出現實性成分時，多數患者會選擇提前干預，所以關于mGGN 的隨訪研究較pGGN 少。另外，雖然CT 值易受到掃描儀器差異和掃描時患者呼吸狀態等多種因素的影響，導致測量結果可能出現偏差，但仍不影響其超高臨床利用價值。

3.2 非定量因素 CT 圖像中的非定量形態學特征也常用于評估結節良惡性和生長概率的預測，包括常見的外部特征分葉征、毛刺征和胸膜凹陷征等，以及空泡征、血管支氣管改變等的內部定性特征。目前，已有大量研究證明，CT 圖像上形態學特征的出現常與結節病理檢查結果惡性和生長呈正相關[42-44]。雖然，持續存在的GGN 中出現這些形態特征的圖像相對較少，但其仍具有重要參考意義。

結節分葉征的出現是因結節內細胞生長速度不一，受到結締組織間隔的限制，從而呈現出凹凸不平的外觀。Qi 等[42]基于深度學習輔助結節分割的隨訪研究表明分葉征是預測GGN 生長的獨立危險因素，Takahashi 等[43]研究認為存在分葉征、空泡征的pGGN未來出現生長的概率更高。空泡征多發生于浸潤性病變中，肺腺癌常可引起內部纖維組織形成、瘢痕收縮，導致肺泡壁破裂合并形成空泡。出現胸膜凹陷征的結節常分布于周圍近臟層胸膜處，其形成的病理基礎是病灶內纖維組織增生、瘢痕形成以及結締組織間隔增厚，是早期肺癌的常見征象，也可發生于良性病變中。Xia 等[44]研究發現胸膜凹陷征更容易出現在生長組的GGN 中（P＜0.01）。毛刺征在良惡性病變中均可出現，毛刺邊緣主要有3 種因素構成：（1）病灶周圍小葉間隔水腫；（2）病灶外圍的小血管、小淋巴管和小支氣管周圍有癌性或炎性浸潤；（3）小血管、小淋巴管和小支氣管阻塞或伴阻塞后擴張。目前有研究報道證實毛刺征是促進結節出現生長的危險因素[44]。另外，當病灶內增生的纖維組織或形成的瘢痕累及血管或支氣管時，會在CT 圖像上表面為走形扭曲的血管和氣管的改變。

既往研究對上述形態學征象在結節生長中的預測作用稍存在差異，可能與研究對象的選擇存在偏倚有關，未來需要更大樣本來探索其與結節生長之間的關系，但就目前而已，當在CT 圖像上發現提示不良信號的形態學征象時，仍需提高警惕，優化隨訪監測。

4 與GGN 生長相關的基因學研究

隨生物靶向治療技術的蓬勃發展，與肺癌驅動基因相關的研究也逐漸增多。以針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、原癌基因人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的研究居多。Yang 等[45]回顧性分析經手術切除后GGN 基因突變狀態的研究發現，GGN 的直徑和體積大小與EGFR 突變關系密切，Kobayashi 等[46]在研究生長組與穩定組GGN的基因突變比較中發現，EGFR 突變與結節生長存在相關性，而且EGFR/ALK/KRAS/HER2 基因突變陰性的GGN 傾向于維持穩定。Aoki 等[47]關于GGN 分子標志物的研究結論與之一致，并指出mGGN 中實性成分的變化與p53 的失活有關。Li 等[48]研究發現隨GGN 中實性成分比例的增高，EGFR、腫瘤蛋白p53、RNA 結合蛋白10 和富含AT 的交互式結構域蛋白1B 的突變率也越高。

從基因學角度出發，研究與GGN 生長相關的影響因素是可行的，但更值得注意的是，GGN 在發現的早期階段通常體積較小，在臨床診療過程中獲得基因檢測結果較為困難，因此其研究的突破仍依賴于影像學和液體活檢來實現。

5 CT 新技術在GGN 生長預測中的應用

影像組學概念是有荷蘭學者Lambin 等[49]于2012年首次提出，Kumar 等[50]對定義進一步擴展，其旨在以自動或半自動的方式從影像圖像中提取大量可視化信息進行量化研究。目前，已有多項基于影像組學技術的研究用于探索結節良惡性的判斷。而用于跟蹤隨訪GGN 生長變化規律的研究還較少。Xue 等[51]在一項215 例GGN 未來2 年生長情況預測的研究中，開發建立了結合臨床特征的影像組學列線圖，結果顯示影像組學的預測模型效能最佳。Sun 等[52]和Tan 等[53]相關研究的結論也與之一致。因此，期待未來更多的基于影像組學特征建立GGN 生長預測模型，以無創的方式預測結節生長，以最佳方式進行GGN 的管理。

深度學習是一種特定類型的機器學習，允許計算機通過相對簡單的概念來學習復雜的概念，可以將影像學圖像中的定性特征提取出來，轉化為定量參數，在影像學圖像分析中優勢明顯。目前有少量基于人工智能進行的GGN 生長預測的研究，Qi 等[42]利用Dr.Wise 系統進行的隨訪研究結果表明，三維體積參數可以比二維直徑更好地反映GGN 的生長情況，Song 等[37]研究使用in-house 軟件，得出的結論與之相一致。Tao等[54]研究發現，構建基于深度學習的視覺預測系統可用于預測GGN 未來圖像。目前人工智能用于隨訪預測GGN 生長變化的研究還較少，期待未來更多的基于人工智能結合影像組學技術的研究在GGN 生長預測中發揮更大作用。

6 小結

綜上所述，GGN 呈惰性生長過程，長期隨訪監測是其管理的主要手段，臨床特征和影像學征象是制定隨訪計劃的主要參考指標，對于初始直徑較大，密度較高，CT 圖像上出現惡性征象的GGN 需密切監測其變化情況。同時，未來也需要更大樣本、多中心的前瞻性研究來探索GGN 的生長規律，GGN 生長的分子機制也值得進一步探索，充分發揮CT 新技術在GGN 生長預測中的優勢，從而制定GGN 的最佳管理策略。