妊娠期糖尿病、孕期增重和喂養方式對其子代神經發育遲緩的影響

劉雨詩 林青梅 何曼 蘇陽 楊音 林華亮 蔡贊怡 郭曉玲

1南方醫科大學第二臨床醫學院（廣州 510000）；2佛山市婦幼保健院（廣東佛山 528000）；3中山大學公共衛生學院（廣州 510000）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是最常見的妊娠期并發癥之一，給全世界的孕婦帶來了巨大的疾病負擔［1］。我國GDM 的發病率為14.8%［2］。以往的研究發現GDM 與兒童的神經發育遲緩相關，如與1 歲兒童較差的心理和記憶表現［3］、學齡兒童輕度認知障礙［4］以及和1.5 歲和7 歲兒童較差的語言功能相關［5］，但并非所有研究中都發現了GDM 與兒童神經發育之間的關聯［6-7］。懷孕期間的母親的身體狀況，包括肥胖和GDM，都可能通過胎盤影響兒童的長期神經發育，干擾胎兒大腦在子宮內發育黃金時期的發育進程［8］。此外，在胎兒出生后，母乳是其重要的營養來源，不同的喂養方式也可能會影響其子代神經發育［9］。因此，本研究旨在探究GDM、孕期增重和不同喂養方式對子代神經發育遲緩的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017 年1 月至2022 年2 月于佛山市婦幼保健院分娩，且子代在6 個月至5 歲在本院至少進行一次神經行為發育的母親和子代共8 023 對。納入隊列時間為母親分娩時間。納入標準：（1）產婦孕期在佛山市婦幼保健院建檔，定期產檢并于本院分娩 ；產婦所分娩的子代為活產兒且其子代在6個月至5歲時在本院至少進行過一次神經行為發育評估。排除標準：（1）產婦妊娠期未在市系統建檔、在孕24 ～ 28 周沒有進行口服葡萄糖耐量實驗（oral glucose tolerance test， OGTT）；（2）產婦妊娠期間使用糖皮質激素、非甾體消炎藥、利尿劑和其他可能影響糖脂代謝藥物者；（3）產婦孕前有高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進或減退等內科疾病；（4）產婦有嗜煙酒、吸毒等不良嗜好或精神異常者；（5）產婦子代患有腦性癱瘓、唐氏綜合征、腦先天畸形等早期可能影響神經系統發育的疾病；（6）產婦子代患有缺血缺氧性腦病、化膿性腦膜炎、重度腦室內出血等可能引起遠期神經系統發育障礙的疾病。

本研究經中山大學公共衛生學院倫理委員會批準。所有參與者都了解本研究，并在調查前提供書面知情同意書。

1.2 研究方法本研究采用回顧性隊列研究方法，對納入隊列的8 023 例產婦的基本信息和其子代的基本信息進行描述性分析，在調整協變量后對GDM、孕期增重和喂養方式與子代神經發育遲緩進行關聯性分析。

1.2.1 GDM 診斷標準孕婦在妊娠24 ～ 28 周行75 g OGTT，滿足下列條件之一即可診斷為GDM：（1）空腹血糖≥ 5.1 mmol/L；（2）服糖后1 h 血糖≥10.0 mmol/L；（3）服糖后2 h 血糖≥ 8.5 mmol/L。

1.2.2 體質量評價標準（1）孕前體質量分類：通過孕前BMI 進行孕前體質量分類：體質量指數（BMI） ＜ 18.5 kg/m2為低體質量；18.5 kg/m2≤ BMI ＜24.0 kg/m2為正常體質量；24.0 kg/m2≤ BMI ＜ 28.0 kg/m2為超體質量；BMI ≥ 28 kg/m2為肥胖。（2）孕期總增重（gestational weight gain， GWG）為孕前體質量和妊娠前體質量之差。根據 2021 年9 月我國營養學會發布的《中國婦女妊娠期體重監測與評價》推薦適宜增重范圍分為妊娠期增重不足、增重適宜、增重過度（表1）［10］。

表1 我國不同孕前BMI 孕婦的推薦妊娠期增重目標Tab.1 Recommended pregnancy weight gain targets for Chinese women with different pre-pregnancy BMI

1.2.3 喂養方式評價標準母乳喂養定義為在嬰兒出生后的前6 個月內除母乳外，不給嬰兒添加任何飲料或母乳代飲品；人工喂養定義為嬰兒從出生后從未接受母乳喂養；混合喂養定義為在嬰兒出生的前6 個月母乳喂養的同時添加配方奶或輔食。

1.2.4 神經發育評估子代神經發育評估通過0 ～ 6 歲的小兒神經心理發育量表（NESCC）進行評估［11］，評估產婦子代6 個月之后的神經發育情況。該量表包括大運動、精細運動、語言、適應性和個人社交五大能區，以正常行為模式為標準來鑒定觀察到的行為模式，用年齡表示，然后與實際年齡相比，計算得到發育商（development quotient，DQ），即DQ=智齡/實際年齡× 100，分別計算各能區的發育商，并結合每項發育商評分得出綜合發育商。以DQ ＜ 80 為發育遲緩，DQ ≥ 80 為發育水平達標。每次檢查均由經驗豐富的專業人員，嚴格按照量表指導進行規范操作。

1.2.5資料收集收集母親及其子代的基本信息，人口學資料從佛山市婦幼保健院的健康數據管理系統中查閱收集，嬰兒出生后6 個月后定期隨訪，并采用NESCC 進行神經行為發育評估。

1.3 統計學方法統計分析采用R 4.2.2軟件，符合正態分布的連續性變量用均數±標準差表示，采用t檢驗比較兩組間的差異。分類變量采用例（%）形式表示，采用χ2檢驗比較率的差異。使用二元logistic 回歸分析GDM、孕期增重和喂養方式與子代神經行為發育遲緩的關聯。使用多元線性回歸分析GDM、孕期增重和喂養方式與五大能區發育商的關聯。在模型中調整的協變量包括：年齡、性別、低出生體重、喂養模式、孕前BMI、母親年齡、婚姻狀況、就業狀況和母親教育水平。所有統計分析均為雙側檢驗，以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征本研究8 023 例孕婦的年齡為（29.46 ± 4.57）歲，孕前BMI（21.38 ± 3.09）kg/m2。子代在6 個月以后首次進行神經行為發育的年齡為（0.80 ± 0.51）歲，其中男性4 450 例（55.5%），有4 351 例（54.2%）子代在6 個月內采用純母乳喂養，有735 例（9.2%）出生時為低體重新生兒。GDM 組和非GDM 組的教育程度、婚姻狀況、子代性別和年齡、喂養方式在兩組間分布均衡（P＞ 0.05）。GDM組的年齡和孕前BMI均高于非GDM組［（31.30± 4.70）歲vs. （29.07 ± 4.45）歲；（22.35 ± 3.29） kg/m2vs. （21.16 ± 2.99） kg/m2］，兩組之間的差異有統計學意義（P＜ 0.001，表2）。在8 023例孕婦的后代里共有390 例神經遲緩患兒，其中2017 年納入56 例，2018 年納入126 例，2019 年納入114 例，2020 年納入87 例，2021 年共納入7 例。

表2 研究對象基本特征Tab.2 Characteristics of participants

2.2 關聯性分析

2.2.1 GDM、孕期增重和喂養方式對子代早期神經發育遲緩和總發育商的影響采用多元線性回歸和logistic 回歸，分析GDM，孕期增重和喂養方式與子代神經行為發育和總發育商的關聯。在未校正任何協變量的logistic 回歸模型中，GDM 與子代神經行為發育遲緩呈正相關（OR= 1.26，95%CI：1.02 ～ 1.56），混合喂養和人工喂養與子代神經行為發育遲緩呈正相關（OR= 1.28，95%CI：1.06 ～ 1.54；OR= 1.49，95%CI：1.18 ～ 1.89）。在校正了協變量后，人工喂養與神經行為發育遲緩呈正相關（OR= 1.70，95%CI：1.24 ～ 2.33）。在校正了協變量的多元線性回歸中，GDM、孕期增重不足，人工喂養與總發育尚呈負相關（β= -0.44，95%CI：-0.87 ～ -0.008；β= -0.73，95%CI：-1.25 ～ -0.22；β= -0.80，95%CI：-1.34 ～ -0.26），孕期增重過重與總發育商呈正相關（β= 0.63，95%CI：0.22 ～ 1.04）。見表3。

表3 GDM、GWG 和喂養模式與神經發育遲緩的關聯Tab.3 The association of GDM， GWG and feed pattern with neurodevelopment delay

2.2.2 母親GDM 與子代早期神經心理發育量表各能區發育商的關聯發育遲緩的關聯采用多元線性回歸分析GDM 對神經行為發育各能區發育商的關聯。在校正子代年齡、性別、低出生體重、喂養方式、母親年齡、孕前BMI、婚姻狀況、職業狀況和文化程度后，發現GDM 與子代的大運動能區（β= 0.91，95%CI：-1.77 ～ -0.05）和社交能力能區（β= -0.80，95%CI：-1.47 ～ -0.12）的發育商呈負相關。見表4。

表4 孕婦血糖狀況與小兒神經心理發育量表各能區發育遲緩關聯的β 值和95%置信區間Tab.4 β value and 95% confidence intervals for the association between maternal glucose status and developmental delay in NESCC domains

2.2.3 孕期增重與子代神經心理發育量表各能區發育商的關聯在校正協變量后，孕期增重不足與大運動能區（β= -2.03，95%CI：-3.04 ～ -1.03）、精細運動能區（β= -1.08，95%CI：-1.96 ～ -0.19）、適應能力能區（β= -1.57，95%CI：-2.47 ～ -0.67）、語言能區（β= -1.67，95%CI：-2.52 ～ -0.82）和社交能力能區（β：-0.81，95%CI：-1.58 ～ -0.04）的發育商均呈負相關；孕期增重過重與大運動能區［β= 1.46，95%CI：-0.66 ～ 2.26）的發育商呈正相關。見表5。

表5 孕期總增重與小兒神經心理發育量表各能區發育遲緩關聯的β 值和95%置信區間Tab.5 β value and 95% confidence intervals for the association between gestational weight gain （GWG） categories and developmental delay in NESCC domains

2.2.4 不同喂養方式與子代神經心理發育量表各能區發育商的關聯在校正協變量后，人工喂養與大運動能區（β= -1.18，95%CI：-2.13 ～ -0.24）、精細運動能區（β= -2.04，95%CI：-2.85 ～ -1.23）、適應能力能區（β= -1.88，95%CI：-2.70 ～ -1.07）、語言能區（β= -1.58，95%CI：-2.39 ～ -0.76）和社交能力能區（β= -1.81，95%CI：-2.54 ～ -1.07）的發育商均呈負相關。見表6。

表6 不同喂養方式與小兒神經心理發育量表各能區發育遲緩關聯的β 值和95%置信區間Tab.6 β value and 95% confidence intervals for the association between feed patterns and developmental delay in NESCC domains

3 討論

本研究發現產婦妊娠期增重不足以及采用人工喂養的方式是子代神經發育遲緩的危險因素，母親GDM 是其子代大運動和社交能力發育遲緩的危險因素。根據一項系統評價［12］報道，雖然GDM 母親所生兒童的整體智力功能可能在正常范圍內，但與非GDM 母親所生兒童相比，他們出現精細和粗大運動不協調、注意力持續時間短和活動水平低等相關問題的風險可能增加。盡管孕期暴露于GDM，子代發病的機制途徑尚不完全清楚，但越來越多的研究發現表觀遺傳機制參與GDM 與后代健康的關聯［13］。妊娠和兒童表觀遺傳學聯盟發表的一項薈萃分析［14］（包括來自7 個妊娠隊列的3 677 對母子）顯示，GDM 與OR2L13 啟動子的后代臍帶血低甲基化有關，OR2L13 啟動子是一種與孤獨癥譜系障礙相關的基因。

MOTOKI 等［15］表明母體孕期體重增加不足會使12 個月大的后代神經發育遲緩的風險增加，中國的一項隊列研究［16］也顯示的異常的孕前BMI 和GWG 會損害2 歲嬰兒的智力發育，這與本研究結論一致。目前關于GWG 與子代神經發育遲緩的作用機制尚不完全清楚。原因之一可能是營養不良可能會限制胎兒的大腦發育。母體的膳食質量至關重要，因為在胎兒發育的敏感或關鍵時期需要特定的營養素［17-18］。葉酸被認為是神經管發育所必需的營養素。鐵是妊娠期最常見的營養素缺乏癥，是髓鞘形成以及額葉皮層和基底神經節發育所必需的。因此，對體重不足的育齡婦女提供最佳飲食和體重增加指導非常重要，及時干預可以減少子代神經發育遲緩的風險［19-20］。

人工喂養和母乳喂養存在很大差距：從成分上講，母乳提供了許多營養成分，支持機體健康生長、免疫系統發育和大腦成熟［21-23］。母乳中包含多種營養素、短鏈和長鏈多不飽和脂肪酸、磷脂、神經營養因子、生物因子和對髓鞘形成很重要的激素。雖然其中許多營養素也能夠由嬰兒配方奶粉提供，但它們的濃度通常與母乳有很大差異，并且不能模擬母乳在單個過程中（從前乳到后乳）或從初乳到成熟乳的營養成分變化［24-25］。因此，鑒于這些營養成分對大腦發育的重要性，母乳和嬰兒配方奶粉之間或配方奶粉之間的營養差異可能會影響腦髓鞘形成的軌跡，進而影響神經發育。

本研究也存在一定的局限性。首先，子代神經行為的評估是在6 個月以后開展的，對于評估時間較早的子代，由于其配合度低等問題可能使評估結果存在一定的不穩定性。其次，雖然在模型中已經調整了一系列的協變量，但仍然有一些重要的協變量由于存在信息缺失未能調整。例如，母親孕期的其他并發癥等。此外，本研究是在一家孕產機構開展的研究，單中心的研究設計使得結果的推廣存在一定的局限性，未來需要在多中心以及更大樣本的研究中進一步驗證我們的研究結果。

我們的研究結果發現妊娠期增重不足、采用人工喂養以及妊娠期糖尿病與子代神經發育遲緩存在關聯，其中妊娠期糖尿病主要是子代大運動和社交能力發育遲緩的危險因素。研究結果為子代神經發育遲緩的預防提供一定的指導。

【Author contributions】LIU Yushi performed formal analysis， writingoriginal draft and data curation. LIN Qingmei performed conceptualization， and resources. HE Man performed methodology and writing-review& editing. SU Yang performed writing-original Draft and Validation.YANG Yin performed Writing-Review & Editing and Funding Acquisition. LIN Hualiang performed Writing-Review & Editing and Funding Acquisition. CAI Zanyi performed Validation. GUO Xiaoling performed Supervision， Project Administration， Writing-Review & Editing. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.