小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者肝功能指標(biāo)及中醫(yī)證候積分的影響

李有實(shí)

（山東省濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,山東 濟(jì)南 271100）

慢性乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱“慢性乙肝”)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的全身性慢性疾病,以肝損傷為主要癥狀。慢性乙肝患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中免疫系統(tǒng)受損嚴(yán)重,易發(fā)展為肝衰竭、肝癌等惡病質(zhì)疾病,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。目前,西醫(yī)治療慢性乙肝以抑制HBV 復(fù)制為主,可以抑制患者肝纖維化,保護(hù)肝功能,延長(zhǎng)患者有效生存期[2]。近年來(lái),中醫(yī)湯劑在治療慢性乙肝方面取得一定成果。研究表明,中西醫(yī)結(jié)合方案能進(jìn)一步改善慢性乙肝患者肝功能,減輕臨床癥狀,還能降低西藥用量,緩解藥物對(duì)肝臟的毒副作用[3-4]。本研究觀察小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙肝肝郁脾虛證患者肝功能及中醫(yī)證候積分的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年6月濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院感染性疾病科收治的慢性乙肝患者80例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組40例。對(duì)照組男21 例,女19 例,平均年齡(42.17±7.93)歲,平均病程(5.77±2.42)年,平均HBV-DNA 載量(5.21±1.09)log10 IU/mL。觀察組男18例,女22例,平均年齡(42.38±7.85)歲,平均病程(5.72±2.39)年,平均HBV-DNA載量(5.14±1.03)log10 IU/mL。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理要求[5]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn):血清HBV 表面抗原(HBs Ag)持續(xù)陽(yáng)性≥6個(gè)月;血清HBV E 抗原(HBe Ag)陰性或陽(yáng)性;HBV DNA 定量水平＞2×104IU/m L或≥2×103IU/m L;ALT 持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查≥G2/S2[6]。

(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》中肝郁脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn):具備所有主癥(脅肋脹痛、腹脹便溏)者,即屬本證;具備主癥(脅肋脹痛)及次癥(身倦乏力、舌質(zhì)淡有齒痕)者,即屬本證;具備主癥(腹脹便溏)及次癥(納呆食少、身倦乏力、舌質(zhì)淡有齒痕)中任意兩項(xiàng)者,即屬本證[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～60歲,病情穩(wěn)定;患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū);參與研究的女性患者在研究開(kāi)始至研究結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)均需有效避孕。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并惡性腫瘤、心血管疾病或惡性器質(zhì)性病變者;對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;妊娠期、備孕期女性;參與研究前半年內(nèi)有抗HBV 活性藥物使用史或酒精濫用史者;存在精神障礙、認(rèn)知障礙者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 接受恩替卡韋治療。恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019,0.5 mg/片)口服,每次1片,每日1次,連續(xù)治療6個(gè)月。

2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合小柴胡湯口服治療。基礎(chǔ)方藥組成:北柴胡20 g,法半夏10 g,生姜10 g,黃芩片10 g,枳實(shí)10 g,黨參片10 g,炙甘草6 g,大黃4 g,大棗5枚。隨癥加減:脅肋脹痛者,加姜黃、紫草各10 g;腹脹者,加白及、白芍各10 g;氣滯脹痛者,加香附、木香各10 g;口干者,加天花粉、石斛各10 g;腰酸不適者,加杜仲、牛膝各10 g;反酸、嘈雜、噯氣者,加黃連片、吳茱萸各10 g;盜汗者,加黃精、山萸肉各10 g;血瘀者,加桃仁、丹參各10 g;濕熱者,加龍膽、茵陳各10 g。每日1劑,水煎取汁400 m L,早晚分服,連續(xù)治療6個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①肝功能指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血4 m L,應(yīng)用Avanti JXN-30/26智能型高效離心機(jī)(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn))離心(離心轉(zhuǎn)速:3 000 r/min,離心時(shí)間:10 min),靜置,取上層清液;采用AU5800 全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn))檢測(cè)患者血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平。②中醫(yī)證候積分。參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定中醫(yī)證候量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]。主癥包括脘腹脹悶、脅肋疼痛、倦怠乏力、舌苔黃膩,次癥包括口干口苦、煩躁易怒,每項(xiàng)癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)級(jí)別,主癥分別計(jì)0、2、4、6分,次癥分別計(jì)0、1、2、3分。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[8]。治愈:治療后,患者臨床癥狀基本消失,中醫(yī)證候積分改善率≥90%;顯效:治療后,患者臨床癥狀明顯緩解,70%≤中醫(yī)證候積分改善率＜90%;有效:治療后,患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),30%≤中醫(yī)證候積分改善率＜70%;無(wú)效:治療后,患者臨床癥狀無(wú)任何變化,或相較于治療前更為嚴(yán)重。中醫(yī)證候積分改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí),以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí),以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示,采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者血清ALT、AST、TBIL水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清ALT、AST、TBIL 水平均低于治療前,且觀察組均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別例數(shù)時(shí)間 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(IU/L)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(IU/L)總膽紅素(μmol/L)觀察組40 治療前 145.40±22.48 158.85±17.82 73.48±8.68治療后 69.45±9.09△▲33.95±7.13△▲對(duì)照組40 治療前 147.20±21.93 83.83±9.53△▲73.60±5.49治療后 117.60±12.49△160.13±16.15 124.43±9.48△46.00±6.60△

(2)中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組患者中醫(yī)證候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均低于治療前,且觀察組均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

表2 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別例數(shù)治療前積分治療后積分觀察組40 18.60±2.81 10.10±3.60△▲對(duì)照組40 18.40±3.54 14.95±3.05△

(3)臨床療效比較 觀察組總有效率為92.50%(37/40),高于對(duì)照組的75.00%(30/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者臨床療效比較

4 討論

乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,人體感染HBV后,機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫同時(shí)應(yīng)答,其中免疫應(yīng)答具有清除病毒、損害正常肝細(xì)胞的雙重特性。在清除HBV 過(guò)程中,部分患者自身會(huì)產(chǎn)生抗體,而部分患者無(wú)法產(chǎn)生抗體,也就無(wú)法完成免疫應(yīng)答的全流程,而且不會(huì)表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀,并隨著時(shí)間的推移,最終發(fā)展為慢性乙肝[9]。西醫(yī)治療本病以抗病毒療法為主,常用藥物為核苷(酸)類似物與干擾素,但均存在藥物不良反應(yīng)[10]。恩替卡韋屬于一線核苷(酸)類似物,可有效抑制HBV 在宿主體內(nèi)的繼續(xù)復(fù)制,降低肝臟內(nèi)炎癥因子水平,抑制肝硬化進(jìn)程,從而有效降低肝癌發(fā)生率。但部分免疫功能較差的患者使用恩替卡韋治療后,體內(nèi)依舊可以檢測(cè)到HBV-DNA 的含量。此外,有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用恩替卡韋治療的慢性乙肝患者,其低病毒血癥并發(fā)率為20%左右,若與其他治療方案聯(lián)合使用,患者低病毒血癥并發(fā)率可降低至10%左右[11]。

慢性乙肝屬于中醫(yī)“脅痛”“積聚”“鼓脹”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,本病病機(jī)為疫毒入侵機(jī)體,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部正氣虧虛,主要病位在肝,又與脾、腎相關(guān)[12]。臨床上,本病可分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽(yáng)虛證5種類型[13],其中以肝郁脾虛證較為常見(jiàn),因此本研究以慢性乙肝肝郁脾虛證患者為主要研究對(duì)象。本研究所用小柴胡湯為和解少陽(yáng)之主方,也是臨床治療肝郁脾虛證的常用方劑。方中柴胡為君藥,具有透邪外出、疏肝解郁的功效;黃芩為臣藥,具有清泄少陽(yáng)郁熱的功效,與柴胡共用,二者一清一散。黨參、生姜、半夏、枳實(shí)、大黃共為佐藥,既能鼓舞中焦之正氣,祛除肝膽之外邪,又能通暢臟腑之氣。炙甘草、大棗共為使藥,具有調(diào)和諸藥、扶正氣的功效。上述諸藥合用,共奏祛邪扶正、疏肝氣、散肝火、固脾胃的功效[14]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,小柴胡湯具有抗病毒、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)膽汁分泌、解除胸脅苦滿癥狀等多種作用[18-19]。

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平均低于治療前(P＜0.05),且觀察組均低于對(duì)照組(P＜0.05);兩組患者中醫(yī)證候積分均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05),觀察組總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05),提示小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝肝郁脾虛證療效確切,改善患者肝功能,減輕中醫(yī)證候。本研究在設(shè)計(jì)方面存在不足,如納入樣本量小、用藥療程短、缺乏病理學(xué)指標(biāo)、未進(jìn)行隨訪、未深入研究藥物作用機(jī)制等。本研究團(tuán)隊(duì)今后還需擴(kuò)大樣本量,并聯(lián)合多家醫(yī)院開(kāi)展多中心的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究,同時(shí)增加病理學(xué)、分子學(xué)的探究,進(jìn)一步明確小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝肝郁脾虛證的最佳療程、最佳用藥劑量及藥理機(jī)制。