微波消融與射頻消融治療中小肝臟惡性腫瘤臨床療效的Meta 分析

苗苗，王海靜，賈巴見明，陳強，羅琳，原小軍

1 內蒙古科技大學包頭醫學院研究生院，內蒙古 包頭 014010

2 內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院醫學影像科，內蒙古 包頭 014010

肝臟惡性腫瘤主要包括肝細胞癌（hepatocellu-lar carcinoma，HCC）和肝臟轉移腫瘤。目前，HCC是世界上第六大常見腫瘤，也是腫瘤相關死亡的第三大原因[1]。肝臟是惡性腫瘤常見轉移部位，肝臟惡性腫瘤患者預后較差[2]。肝臟局部惡性腫瘤治療方式包括肝切除、肝移植及消融術。近些年來快速發展的消融術為不可切除的肝臟惡性腫瘤提供了更多治療選擇。消融治療主要包括激光誘導熱療（laser-induced thermotherapy，LT）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）[3-4]。盡管肝癌診療指南已指出MWA 較RFA 具有潛在優勢，但MWA 的有效性及安全性仍需進一步論證[5-6]，尤其是將何種消融方式作為小肝癌介入治療的首選仍存在爭議。有研究報道，RFA 對于≤2 cm 的HCC 是理想的治療方法，而且RFA 對代償性肝硬化中的單個≤3 cm的HCC 可提供類似手術切除的結果[7]，但對于使用MWA 和RFA 治療﹤5 cm 的中小肝臟惡性腫瘤的臨床療效及安全性的比較尚缺乏大樣本隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。本研究對使用MWA 和RFA 治療中小肝臟惡性腫瘤相關數據進行Meta 分析，以期獲得兩種治療手段的臨床療效和安全性的循證醫學相關依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

中文主題詞為“微波消融”“射頻消融”“肝臟腫瘤”“肝細胞癌”；英文主題詞為“microwave ablation”“radiofrequency ablation”“thermal treatment”“hepatocellular carcinoma”。英文檢索數據庫包括PubMed、Embase 和Cochrane Library，中文檢索數據庫包括中國知網及萬方數據庫。在上述數據庫檢索近10 年來發表的相關論文，檢索時間為2012年1 月至2022 年1 月，同時對檢索結果的參考文獻進行手動搜索，以期豐富相關文獻。篩選過程在Endnote X9 軟件的協助下進行，并繪制流程圖記錄篩選過程。

1.2 納入、排除標準

納入標準：①研究類型為RCT；②肝臟惡性腫瘤﹤5 cm，研究組采用MWA 治療，對照組采用RFA 治療；③結局指標為完全消融率（complete ablation rate，CA）、局部復發率（local tumor progression rate，LTP）、總生存率（overall survival，OS）、肝內遠處轉移率（intrahepatic distant recurrence，IDR）、1 年無復發生存率（recurrence free survival，RFS）、主要并發癥發生率、消融時間和手術時間中的至少1 項；④中文文獻為北大核心期刊發表的相關文獻。排除標準：①個案報道、摘要或會議報告等；②全文無法獲得，或從摘要中不能提取有效數據的研究；③質量較差或研究類型不符的研究。

1.3 文獻質量評價

由兩名研究者根據Cochrane 風險偏倚評估工具[8]進行篩選評價并相互核對，如有分歧通過討論或求助第三方協助解決。質量評價主要從6 個方面對偏倚風險進行評價，每條指標采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”進行判斷。6 個方面均判定為低度偏倚認定為文獻質量較高。

1.4 研究指標的定義和診斷標準

主要結局指標為CA，其定義為消融治療4 周后，經CT 或MRI 增強檢查顯示腫塊完全消失，表現為瘤內無造影劑顯影[9]。次要結局指標：①LTP，在消融治療4 周后被認定為消融成功的腫瘤，經CT 或MRI 增強檢查顯示在腫瘤消融區內或1.0 cm 范圍內，在多層、多期相動態掃描過程中出現造影劑顯影[9]；②OS，不同時間點（1 年或2年）生存患者所占比例；③IDR，消融術后任意時間在消融區域1.0 cm 之外有新的肝癌病灶出現[9]；④RFS，1 年無復發或進展患者所占比例[9]；⑤主要并發癥發生率，并發癥的分級評定標準根據不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE），主要納入需臨床干預的3～4 級并發癥，包括需動脈栓塞的出血、肝段壞死和需臨床干預的氣胸等。

1.5 文獻數據提取

由兩名調查者根據文獻的納入和排除標準獨立進行文獻題目、摘要和全文的篩選，獨立提取數據，并交叉核對。對于資料不充分的研究，盡可能聯系主要作者獲取并驗證數據。提取內容包括以下3 個方面：①論文基本信息，包括第一作者、發表年份和國家；②患者基本信息，包括年齡、腫瘤類型、病灶數、肝功能分級；③研究結果，包括主要和次要結局指標以及消融時間和手術時間。

1.6 統計學分析

采用STATA15.0 軟件進行統計分析。計數資料以例數及率（%）表示，分析其優勢比（odds ratio，OR）；計量資料以均數±標準差（±s）表示，分析其加權均數差（weighted mean difference，WMD）；所有結果均報道95%置信區間（credibility interval，CI）。當I2﹤50%認為研究間的異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析，當I2≥50%則認為異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過Begg 秩相關法檢測發表偏倚，當Begg秩相關法統計量Z﹥1.96、P﹤0.05 時提示存在發表偏倚。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及文獻質量評價

共檢索到文獻2766 篇，刪除重復文獻并閱讀題目、摘要及通讀全文后，最終符合納入、排除標準的文獻12 篇，經Cochrane 風險偏倚評估工具進行文獻質量評價后，剔除2 篇低質量文獻，最終納入10 篇高質量RCT 研究[10-19]（圖1、圖2）。10 篇文獻的受試者招募時間為2012—2020 年，其中5 篇文獻為中國報道，其余文獻分別為法國、新西蘭、西班牙、意大利和埃及報道。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 納入文獻的質量評估

2.2 納入文獻的基本特征

全部研究對象均為Child-Pugh 肝功能分級為A 級或B 級的患者，年齡24～93 歲，其中RFA 組和MWA 組分別納入研究對象468 例和517 例。患者病灶大小為0.8～5.0 cm，且無肝外轉移和門靜脈癌栓。全部納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 主要結局指標的比較

所有納入研究均報道了CA。RFA 組及MWA組的CA 分別為91.8%、93.1%，兩組比較，差異無統計學意義（OR=0.87，95%CI：0.53～1.42，P﹥0.05）。（圖3）

圖3 RFA組和MWA組患者CA比較的森林圖

2.4 次要結局指標的比較

共5篇文獻[12,16-19]報道了OS，其中4篇文獻[12,16-18]報道了1 年OS，3 篇文獻[12,16,19]報道了2 年OS。RFA 組及MWA 組患者1 年OS 分別為88.2%、92.5%，兩組比較，差異無統計學意義（OR=0.61，95%CI：0.29～1.25，P=0.177）。RFA 組及MWA 組患者2 年OS 分別為79.4%、82.6%，兩組比較，差異無統計學意義（OR=0.80，95% CI：0.44～1.47，P=0.470）。7 篇研究[10,12-14,16-17,19]報道了LTP，RFA 組及MWA 組患者LTP 分別為10.5%、9.4%，兩組比較，差異無統計學意義（OR=1.10，95%CI：0.70～1.71，P=0.685）。3 篇文獻[14-15,17]報道了平均消融時間，RFA組平均消融時間為17.3 min，MWA組平均消融時間為11.1 min，MWA組平均消融時間短于RFA組（WMD=6.47，95%CI：4.40～8.54，P﹤0.05）（圖4）。2篇文獻[16,18]報道了平均手術時間，RFA 組和MWA組平均手術時間分別為97 min 和89 min，兩組比較，差異無統計學意義（WMD=3.10，95%CI：-0.76～6.96，P﹥0.05）（圖5）。兩組患者其余次要結局指標如IDR、主要并發癥發生率和1 年RFS 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 次要結局指標的Meta 分析結果

圖4 RFA組和MWA組患者消融時間比較的森林圖

圖5 RFA組和MWA組患者手術時間比較的森林圖

2.5 發表偏倚

本研究針對主要結局指標CA 進行了發表偏倚分析。結果顯示，所有文獻在漏斗圖中對稱分布（圖6），Begg 檢驗顯示Z=1.43，P=0.152，提示所有文獻都不存在發表偏倚。

圖6 CA發表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，僅有5%～15%的肝癌患者具有手術指征，部分接受肝癌切除術的患者由于晚期腫瘤或肝功能障礙而預后較差[2]。局部區域治療可以作為不適合手術治療的早期肝臟腫瘤患者的最佳治療選擇[20]，其中局部熱消融是一種安全有效的替代療法。本研究通過對國內外多項RCT 進行Meta 分析，對RFA 和MWA 治療肝臟惡性腫瘤的臨床療效及安全性進行了比較。

RFA 利用電熱原理，使腫瘤凝固壞死，是目前最為成熟的熱消融技術。MWA 具有更高的瘤內溫度，能降低RFA 存在的“熱沉效應”，對于血供豐富的較大腫瘤及臨近血管的腫瘤顯示出優勢。但也有研究認為，MWA 消融范圍不穩定，實際消融區可能隨著組織收縮而更大，且MWA 消融區域更長、更接近橢圓形[20]，這也許會損傷消融區域鄰近的關鍵結構，如膽管或門靜脈[21]，造成更高的并發癥發生率。

本研究共納入10 篇高質量RCT，Begg 檢驗和漏斗圖顯示所有納入文獻均無發表偏倚。先前的一些針對回顧性研究的Meta 分析顯示，在LTP 方面，MWA 優于RFA[22-23]。但本研究結果顯示，在LTP、CA、OS、RFS、IDR 以及主要并發癥發生率和手術時間方面，MWA 與RFA 無顯著差異，但在消融時間方面，MWA 短于RFA（P﹤0.05）。本研究大多數結局指標異質性較低，僅在消融時間上異質性較高（I2=69.8%），針對語言、國家、影像引導方式等方面進行亞組分析后異質性仍未見明顯降低，認為可能是納入研究的儀器設備及消融功率之間存在的差異導致了異質性的產生。

在長期生存率方面，回顧性的Meta 分析顯示MWA 優于RFA[22]，但本研究并未發現這種優勢的存在。研究結果上的矛盾可能由以下因素引起：一方面，不同臨床試驗所使用的消融設備不同，不同類型的消融機器可能存在臨床療效上的差異。另一方面，本研究所納入文獻中涉及的腫瘤大多小于3 cm，但通常認為MWA 對于較大的腫瘤在LTP 方面具有優勢[23-24]，因此本研究中MWA 在LTP方面的優勢未能得到證明。

需要指出的是，在Radosevic 等[19]的研究中，大量處于不利位置的腫瘤被納入研究中（72%在MWA 組，74%在RFA 組）。不利位置被定義為在重要解剖結構5 mm 以內的范圍，包括膽囊、消化道、肝門區域、心包結構、膈肌以及管徑3 mm 的血管[21]。在消融成功率及LTP 方面，處于有利位置及不利位置的腫瘤消融結果的差異無統計學意義（P﹥0.05）。在Chong 等[18]的研究中，51.1%（24/47）的MWA 組患者和39.1%（18/46）的RFA 組患者發現血管旁病變，但是兩組預后無差異（P=0.248）。這些研究結果提示，相對于手術，RFA 及MWA 對于不利位置的腫瘤具有良好的治療效果。

綜上所述，當前證據顯示，在肝臟腫瘤直徑﹤5 cm 范圍內，MWA 及RFA 的臨床治療效果相似，MWA 僅在消融時間方面表現出優越性。相對于手術，RFA 及MWA 對于肝臟腫瘤的位置沒有選擇性，即使對于不利位置的腫瘤亦具有良好的治療效果。由于此次納入研究文獻數目較少，且總樣本量不大，研究結果可能存在偏倚，本研究結論有待未來更大樣本量的相關研究予以證實。