1例擬診脊髓小腦共濟失調8型患者的基因檢測和治療分析

孫歡，田晟，張康，南京，祁云潔，葛巍

1 徐州醫科大學研究生院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫科大學附屬醫院神經內科

脊髓小腦性共濟失調8型（Spinocerebellar ataxia type 8，SCA8）是一種常染色體顯性遺傳的慢性進行性共濟失調疾病，其典型初期癥狀為構音障礙，伴有特征性言語緩慢和步態不穩，部分患者可能出現眼球震顫、辨距不良以及罕見的眼肌麻痹、吞咽困難、感覺神經病變和認知障礙等［1］。SCA8發生年齡跨度自嬰幼兒到60歲后均有報道，但通常在30～50歲之間發病，病程持續數十年，對患者的壽命影響較小。SCA8在不同家系間以及家系內通常具有高度異質性。SCA8主要是由于ATXN80S基因和ATXN8基因串聯重復區的三核苷酸異常重復擴增引起［2］，ATXN8OS基因的3′末端與ATXN8基因的3′末端以相反的方向重疊，因此ATXN8OS基因CTG重復和ATXN8基因CAG重復，皆可導致CUG擴增mRNA轉錄和多聚谷氨酰胺（PolyQ）蛋白表達，這一類疾病統稱為多聚谷氨酰胺病（Poly Q病）［3］。本研究回顧性分析了1例擬診SCA8患者的基因檢測結果，總結有效治療方法，現報告如下。

1 資料分析

患者，男，18歲，2023年8月因“步態不穩12年”就診于徐州醫科大學附屬醫院。患者6歲左右出現步態不穩，表現為剪刀步態、行走困難，無言語不清，無眼球震顫，無肌肉萎縮及肌痛，診斷為遺傳性痙攣性截癱，當時行基因檢測未發現該病的點突變。患者腓腸肌活檢大致正常。患者為第2胎足月順產，無宮內缺氧及窒息史，其生長發育與同齡人相當。父母非近親結婚。父母及其姐妹表型均正常，否認家族中有類似病史。入院后患者神經系統查體結果顯示：神志清楚，言語流利，高級皮層功能正常，顱神經系統（-），剪刀步態，雙上肢肌力及肌張力正常，雙下肢肌力4級，雙下肢肌張力增高，改良Asworsh痙攣分級評分（Modified Ashworth Scale，MAS）評分2級，雙踝主被動活動受限伴軟組織抵抗及疼痛，VAS評分3分，坐位平衡2分，立位平衡1分。雙上肢腱反射（+++），雙下肢腱反射（++++），左側踝陣攣（+），雙側巴氏征（+），指鼻試驗、輪替試驗及跟膝脛試驗（-），余查體未見明顯異常。患者血常規、生化、電解質及甲狀腺功能檢測無異常，顱腦MRI平掃未見異常。胸腰段脊髓MRI示：頸胸腰椎多發椎體許莫氏結節形成，部分錐體變扁，頸椎為著。依據患者臨床表現及影像學檢查結果，考慮患者可能為共濟失調類疾病。

為明確診斷，抽取患者及其父母的外周靜脈血，行遺傳性共濟失調Panel基因檢測、全外顯子測序以及Sanger測序驗證。基因檢測結果顯示：患者的ATXN8/ATXN8OS基因CAG重復分別是18次和68次（見圖1），其母親ATXN8/ATXN8OS基因CAG重復分別是24次和67次（見圖2），患者父親基因檢測結果未見異常。結合患者臨床癥狀、生物信息學軟件（Picard、Samtools markdup、GATK等）預測結果，對基因的功能、變異情況以及遺傳模式進行分析，按照ACMG公布的標準為致病性突變，明確診斷為SCA8。

圖1 患者基因檢測結果

圖2 患者母親基因檢測結果

為改善患者雙下肢痙攣的癥狀，2023年9月實施選擇性脊神經背根切斷術（Selective Dorsal Rhizotomy，SDR）及脊神經根粘連松解術，并進行了術后的康復鍛煉。術后6個月進行相關的評估，與術前相比，患者剪刀步態明顯改善，行走基本平穩，MAS評分、VAS評分、坐位平衡及立位平衡均有改善。

2 討論

SCA8是一種常染色體顯性遺傳的慢性進行性共濟失調疾病，主要累及脊髓和小腦，以共濟失調和構音障礙為特征性表現［4］。目前已明確的常染色體顯性脊髓小腦共濟失調亞型超過20種，其中大多數是由于致病基因編碼區三核苷酸或多核苷酸異常重復擴增所致。ATXN8基因編碼區的CAG重復次數超過正常范圍，導致翻譯出多聚谷氨酰胺（Poly Q）蛋白表達，對小腦和脊髓甚至其他中樞和（或）外周神經細胞造成損害，因此也統稱為多聚谷氨酰胺病（Poly Q病）［3］。有研究［5］表明，Poly Q蛋白越短小，其細胞毒性越強。

雖然SCA8為常染色體顯性遺傳性疾病，但該患者并沒有共濟失調的陽性家族史。既往文獻［6-8］報道的散發病例中，其無癥狀親屬中幾乎總能發現存在重復擴增的突變，如同該患者的母親。文獻報道，母親攜帶的三核苷酸重復序列（CTG·CAG）n可能在部分子代中擴增長度會增加，而本家系中該現象并不明顯［6］。三核苷酸重復序列編碼poly Q的異常擴增導致神經元的病理變性是該病的主要原因。較其他SCA亞型，SCA8的不同之處在于其外顯率低［8-9］。研究［10］發現，遺傳和環境修飾因子可能會影響SCA8的發病，而影響SCA8外顯率的一個潛在遺傳修飾因子可能是由于CCG·CGG重復中斷增加了CTG·CAG重復擴增的毒性，其在重復擴增內的數量、結構和位置的差異，具有不同的調節作用，并與發病年齡呈負相關。分子研究［11］表明，CCG·CGG中斷會增加p-eIF2α、polyAla和polySer RAN蛋白水平，并導致編碼多聚谷氨酰胺框中的精氨酸中斷，產生蛋白的毒性，增加了疾病的外顯率。

目前就SCA8而言，并無特異性治療方案，多以功能維持治療為主。本例患者以痙攣性截癱為惟一的臨床表現，臨床上常采用口服抗痙攣藥物，如巴氯芬、替扎尼定和加巴噴丁來治療肌痙攣［6］，然而治療效果有個體差異，很多患者服用巴氯芬數月后，因不能耐受不良反應而停用該藥。文獻［12］報道，局部注射肉毒素可以顯著改善肌痙攣，但對于嚴重而廣泛的肌痙攣，治療效果并不理想，甚至導致肌肉萎縮；也可通過植入巴氯芬泵［13］持續鞘內注射巴氯芬來緩解肌痙攣狀態，但由于技術要求及費用問題，臨床應用受限［14］。

SDR是目前經國外大量臨床證據證實的可以解決長期痙攣狀態的治療方法。大部分學者認為SDR的機制主要是切斷牽張反射環路，即“γ-環路”，通過切斷Ⅰa類傳入纖維，阻斷脊髓反射弧傳導來治療痙攣狀態［15］。事實上，歐美國家近年來已廣泛實施SDR作為痙攣型腦性癱瘓患者的推薦治療方案［17］，2016年我國腦癱康復指南［18］，明確提到SDR可有效緩解中、重度肌痙攣，在嚴格限定適應證下行SDR，尤其對3～8歲、粗大運動功能分級Ⅲ～Ⅳ級下肢肌痙攣狀態最有效，為Ⅰ級證據，推薦強度A級。骨科矯形手術可預防肌痙攣狀態進展惡化至攣縮或骨質畸形，彌補了SDR治療的缺陷［16］。本例患者雖然18歲，但接受SDR及脊神經根粘連松解術，術后患者剪刀步態明顯改善，行走基本平穩，且并未出現術后的并發癥。

綜上所述，ATXN8/ATXN8OS基因串聯重復區的CAG異常重復擴增可導致SCA8，臨床表現為痙攣性步態不穩，結合基因檢測結果可明確診斷，SDR可有效改善SCA8患者的痙攣性步態，提供了安全有效的治療方案，為進一步的康復治療奠定了良好的基礎，提高了患者的生活質量。