硝基芐氯一步氧化合成硝基苯甲酸

＊曾昊 周凱 付居標(biāo) 陳玫玲 覃雪雁 袁忠義*

（1.南昌大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院 江西 330031 2.九江善水科技股份有限公司 江西 332700）

一硝基苯甲酸存在鄰/間/對(duì)三種同分異構(gòu)體，它們是精細(xì)化學(xué)品的重要中間體。其中，鄰硝基苯甲酸（o-nitrobenzoic acid）用于制備染料、醫(yī)藥和顏料，并可用作農(nóng)藥滅草松、抗氧化劑和金屬防銹劑的中間體[1-4]；間硝基苯甲酸（m-nitrobenzoic acid）廣泛應(yīng)用于感光材料、功能色素、染料和醫(yī)藥中間體等領(lǐng)域，在醫(yī)藥行業(yè)中主要用于合成血管造影藥（如膽影酸、醋碘苯酸等），并且它還是測(cè)定釷和生物堿的試劑[5-8]；對(duì)硝基苯甲酸（p-nitrobenzoic acid）廣泛用于農(nóng)藥、染料和醫(yī)藥中間體等的合成。例如，在醫(yī)藥行業(yè)中用于生產(chǎn)頭狍菌素V、普魯卡因胺鹽、鹽酸普魯卡因等藥物。此外在合成苯佐卡因、對(duì)氟芐胺、巴柳氮鈉、活性紅紫、濾光劑、防曬劑、金屬除銹劑等領(lǐng)域也有相應(yīng)的應(yīng)用[9-12]，開(kāi)發(fā)新的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)這三種硝基苯甲酸產(chǎn)品的高效合成具有重要的意義。

合成鄰/間/對(duì)硝基苯甲酸的傳統(tǒng)方法是以硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氧化得到。合成方法分為兩類：（1）硝基甲苯經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到硝基苯甲酸，在工業(yè)生產(chǎn)中主要以空氣氧化為主。然而，此類工藝需要的反應(yīng)條件較為苛刻（高溫、高壓和特殊催化劑），該工藝存在較大的安全隱患。（2）苯甲酸經(jīng)過(guò)硝化反應(yīng)得到硝基苯甲酸[13]。在工業(yè)生產(chǎn)中硝化工藝會(huì)產(chǎn)生大量的廢酸，并且強(qiáng)酸對(duì)設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重，異構(gòu)體分離困難，生產(chǎn)過(guò)程中有較大的安全隱患。因此開(kāi)發(fā)新的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)這三種硝基苯甲酸的高效合成具有重要意義。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于反應(yīng)條件溫和、無(wú)強(qiáng)酸、重金屬污染、反應(yīng)操作安全、三廢排放少、產(chǎn)率高等。

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)試劑與儀器

試劑：鄰硝基芐氯、間硝基芐氯、對(duì)硝基芐氯、次氯酸鈉，均購(gòu)自于安耐吉化學(xué)試劑公司，其余試劑購(gòu)自于國(guó)藥基團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，上述所有試劑均為分析純。

儀器：集熱式恒溫磁力攪拌器（杭州瑞佳精密科技儀器）；恒溫磁力攪拌器（杭州瑞佳精密科技儀器）；顯微熔點(diǎn)儀（上海易測(cè)儀器設(shè)備有限公司）；核磁共振儀（德國(guó)Bruker Avance 公司）；紅外光譜儀（德國(guó)布魯克公司）；高效液相色譜儀（日本島津儀器公司）。

(2)方法

①硝基苯甲酸的制備方法

合成路線如圖1 所示。

圖1 硝基苯甲酸制備路線

圖2 鄰硝基苯甲酸產(chǎn)物的HPLC 分析譜圖

圖3 間硝基苯甲酸產(chǎn)物的HPLC 分析譜圖

圖4 對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)物的HPLC 分析譜圖

在50 mL 反應(yīng)瓶中加入硝基芐氯（172 mg，1 mmol），NaClO（0.675 mol/L）和NaOH，攪拌回流。待反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，在冰水浴中緩慢滴加稀鹽酸，出現(xiàn)白色固體后，再滴加1 mL 稀鹽酸，用石油醚洗滌，減壓抽濾，石油醚淋洗濾餅，真空干燥。

鄰/間/對(duì)硝基苯甲酸的HPLC 的測(cè)定使用色譜柱C18（0.46 cm×15 cm），流動(dòng)相用甲醇、硫酸鈉/磷酸緩沖溶液（9:1），流速為1.0 mL/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣體積為10μL。檢測(cè)的鄰/間/對(duì)硝基苯甲酸的濃度為10μg/mL。

鄰硝基苯甲酸的保留時(shí)間為1.726 min，目標(biāo)產(chǎn)物峰面積百分比為97.7%；間硝基苯甲酸的保留時(shí)間為1.901 min，目標(biāo)產(chǎn)物峰面積百分比為98.00%；對(duì)硝基苯甲酸的保留時(shí)間為1.912 min，主峰的峰面積百分比為99.15%。

鄰/間/對(duì)硝基苯甲酸的核磁氫譜的測(cè)定，以氘代DMSO 作為溶劑，圖5、圖6、圖7 為相對(duì)應(yīng)的核磁氫譜圖。

圖5 鄰硝基苯甲酸的1 HNMR 譜圖

圖6 間硝基苯甲酸的1 HNMR 譜圖

圖7 對(duì)硝基苯甲酸的1 HNMR 譜圖

圖8 鄰硝基苯甲酸的紅外光譜圖

圖9 間硝基苯甲酸的紅外光譜圖

圖10 對(duì)硝基苯甲酸的紅外光譜圖

鄰/間/對(duì)硝基苯甲酸的紅外光譜測(cè)定，在1300～1550 cm-1的特征吸收峰為苯環(huán)上硝基的特征吸收峰，在900～920 cm-1是羥基O-H 鍵面外彎曲振動(dòng)特征吸收峰，1650～1700 cm-1是芳香酸中羰基C=O 鍵伸縮振動(dòng)的特征吸收峰。

上述結(jié)果證明，本研究綠色的氧化方法可以實(shí)現(xiàn)三種硝基苯甲酸的高效合成。

2.結(jié)果與討論

(1)實(shí)驗(yàn)部分

①鄰硝基苯甲酸的合成

NaOH 為40 mg（1 mmol），反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h 的條件下，分析鄰硝基芐氯和次氯酸鈉（0.675 mol/L）的物質(zhì)的量比對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表1 所示。

表1 次氯酸鈉的用量對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

隨著次氯酸鈉的量增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率增大。當(dāng)鄰硝基芐氯與次氯酸鈉的物質(zhì)的量比為1:3 時(shí)，達(dá)到了最高產(chǎn)率（80.8%）。當(dāng)次氯酸鈉的含量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率會(huì)逐步降低。通過(guò)液相色譜分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)物料比為1:4 時(shí)，會(huì)有約20%的副產(chǎn)物生成。因此反應(yīng)物鄰硝基芐氯與次氯酸鈉的物質(zhì)的量比為1:3 氧化效果會(huì)最佳。

當(dāng)反應(yīng)物鄰硝基芐氯172 mg（1 mmol），反應(yīng)物料比為1:3，即4.5 mL NaClO，反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h 的條件下，考察NaOH 用量對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2 所示。

表2 NaOH 用量對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氧化反應(yīng)體系中沒(méi)有NaOH 時(shí)，僅有少量產(chǎn)物。隨著NaOH 用量增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率提高，使用40 mg NaOH 時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大值80.8%；再提高NaOH 用量，氧化產(chǎn)率基本保持不變。因此，最適宜的NaOH 用量應(yīng)為40 mg。

取反應(yīng)物鄰硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 40 mg（1 mmol），反應(yīng)物料比為1:3，即4.5 mL NaClO，反應(yīng)溫度為100 ℃，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3 所示。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

由表3 可知，氧化合成鄰硝基苯甲酸的最佳時(shí)間是3.0 h，產(chǎn)率為81.0%。

取反應(yīng)物鄰硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 40 mg（1 mmol），反應(yīng)物料比為1:3，即4.5 mL NaClO，反應(yīng)時(shí)間3 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4 所示。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

由表4 可知，隨著反應(yīng)溫度的上升產(chǎn)率增加，可知最適宜的溫度應(yīng)控制在100 ℃。

②間硝基苯甲酸的反應(yīng)條件考察

NaOH 為60 mg（1.5 mmol），反應(yīng)溫度為90 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h 的條件下，分析鄰硝基芐氯和次氯酸鈉的物質(zhì)的量比對(duì)鄰硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表5 所示。

表5 次氯酸鈉的用量對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

隨著次氯酸鈉的量增加，氧化產(chǎn)物間硝基苯甲酸的產(chǎn)率增大。當(dāng)間硝基芐氯與次氯酸鈉的物質(zhì)的量比為1:2 時(shí)，達(dá)到了最高產(chǎn)率（95.8%）。當(dāng)次氯酸鈉的含量進(jìn)一步增加時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率會(huì)逐步降低。通過(guò)液相色譜分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)物料比為1:3.5 時(shí)，會(huì)有約10%的副產(chǎn)物生成。

在反應(yīng)物間硝基芐氯172 mg（1 mmol），反應(yīng)物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應(yīng)溫度為90 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h 的條件下，分析NaOH 用量對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6。

表6 NaOH 用量對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

由表6 可知，當(dāng)反應(yīng)體系中沒(méi)有NaOH 時(shí)，僅有少量產(chǎn)物生成。當(dāng)增加NaOH 用量，產(chǎn)物的產(chǎn)率逐步提高，并且在使60 mg NaOH 時(shí)，氧化產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到最大值96.4%；再提高NaOH 用量，產(chǎn)率基本不變。因此，最適宜的NaOH 用量應(yīng)為60 mg。

取反應(yīng)物間硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應(yīng)物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應(yīng)溫度為90 ℃，分析反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7 所示。

表7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

由表7 可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率變化趨勢(shì)是先增加后降低，當(dāng)反應(yīng)3 h 時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到最高的96.0%。隨著反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng)，產(chǎn)率會(huì)降低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3 h 時(shí)能到達(dá)最高效的氧化。通過(guò)液相色譜分析反應(yīng)5 h 后的樣品，發(fā)現(xiàn)樣品中有10%的副產(chǎn)物生成。

由于反應(yīng)在3 h 附近的產(chǎn)率起伏比較大，因此在3 h 附近取幾個(gè)更精確的時(shí)間點(diǎn)探究反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物的影響，在其他反應(yīng)條件不變的情況下，結(jié)果如表8所示。

表8 反應(yīng)時(shí)間對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

從表8 可知，合成間硝基苯甲酸的最佳時(shí)間是3.1 h，產(chǎn)率為96.6%。

在反應(yīng)物間硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應(yīng)物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應(yīng)時(shí)間3 h 的條件下，分析反應(yīng)溫度對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表9 所示。

表9 反應(yīng)溫度對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

由表9 可知，隨著反應(yīng)溫度的上升，反應(yīng)物產(chǎn)率先快速提高然后開(kāi)始緩慢下降，可以發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的最適宜溫度為90 ℃。

③對(duì)硝基苯甲酸的反應(yīng)條件考察

反應(yīng)物對(duì)硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 用量60 mg（1.5 mmol），在90 ℃的條件下反應(yīng)2.5 h，分析對(duì)硝基芐氯與次氯酸鈉物質(zhì)的量比對(duì)對(duì)硝基苯甲酸的產(chǎn)率影響，結(jié)果如表10 所示。

表10 次氯酸鈉的用量對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

當(dāng)物料比小于1:2 時(shí)，增加次氯酸鈉的量會(huì)使該反應(yīng)體系的氧化效率顯著提高，當(dāng)對(duì)硝基芐氯與次氯酸鈉的物質(zhì)的量比為1:2 時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大值95.8%。隨著增加次氯酸鈉的量，得到的產(chǎn)率反而會(huì)降低。次氯酸鈉濃度增加，ClO-濃度也會(huì)增加，從而使該氧化體系的氧化效果更徹底。通過(guò)高效液相色譜分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)物料比為1:4 時(shí)，有20%的副產(chǎn)物生成。

在反應(yīng)物對(duì)硝基芐氯172 mg（1 mmol），反應(yīng)物料比為1:2，即3 mL NaClO，在90 ℃的條件下反應(yīng)2.5 h，考察NaOH 用量對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表11 所示。

表11 NaOH 用量對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該體系中不存在NaOH 時(shí)，該反應(yīng)不會(huì)生成氧化產(chǎn)物對(duì)硝基苯甲酸。當(dāng)添加NaOH 時(shí)，反應(yīng)體系中有氧化產(chǎn)物生成，此時(shí)逐漸增加NaOH 的量，氧化產(chǎn)率也會(huì)提高，并且在NaOH 為60 mg 時(shí)，氧化產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到最大值98.2%；這時(shí)再提高NaOH 的量，會(huì)發(fā)現(xiàn)氧化效果有小幅度的下降。過(guò)量的NaOH 容易使該體系產(chǎn)生副反應(yīng)。

在反應(yīng)物對(duì)硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應(yīng)物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應(yīng)溫度為90 ℃，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表12 所示。

表12 反應(yīng)時(shí)間對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

研究發(fā)現(xiàn)，隨著反應(yīng)時(shí)間的緩慢增加，氧化產(chǎn)物的產(chǎn)率先快速的增加，到最大產(chǎn)率后出現(xiàn)降低。當(dāng)該體系反應(yīng)1 h 時(shí)，產(chǎn)率就已經(jīng)達(dá)到70%多；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2.5 h 時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率得到最大值為98.6%；并且在2.5 h 之后反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，氧化產(chǎn)率會(huì)降低。該反應(yīng)氧化過(guò)程分為多個(gè)階段，反應(yīng)時(shí)間太短會(huì)使該體系的氧化反應(yīng)不完全，生成某個(gè)反應(yīng)階段的產(chǎn)物如醇、醛之類；適當(dāng)加長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可以使原料較為完全的轉(zhuǎn)化成氧化產(chǎn)物酸，適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可以使反應(yīng)物較為完全的轉(zhuǎn)化成氧化產(chǎn)物羧酸。通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)4 h 后的樣品，發(fā)現(xiàn)樣品中有10%的副產(chǎn)物生成。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是當(dāng)反應(yīng)的時(shí)間加長(zhǎng)時(shí)，該反應(yīng)體系會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，從而使該反應(yīng)的產(chǎn)率大大降低。

由于此反應(yīng)在2.5 h 附近的產(chǎn)率起伏比較大，為了得到更精確的反應(yīng)時(shí)間，在2.5 h 附近取幾個(gè)新時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行六組實(shí)驗(yàn)測(cè)試。在其他反應(yīng)條件不變的情況下，172 mg（1 mmol）對(duì)硝基芐氯，60 mg（1.5 mmol）NaOH，反應(yīng)物料比（對(duì)硝基芐氯與次氯酸鈉的物質(zhì)的量比）為1:2，即3 mL NaClO，反應(yīng)溫度為90 ℃，在2.5 h 附近，更精確地考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表13 所示。

表13 反應(yīng)時(shí)間對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

表13 可知，合成對(duì)硝基苯甲酸的最佳時(shí)間是2.5 h，產(chǎn)率為98.5%。而且，只有當(dāng)對(duì)硝基芐氯、NaOH 與次氯酸鈉物質(zhì)的量之比為1:1.5:2 和在90 ℃的最佳條件下，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的對(duì)硝基芐氯轉(zhuǎn)化率和對(duì)硝基苯甲酸的產(chǎn)率才會(huì)達(dá)到最大。

在反應(yīng)物對(duì)硝基芐氯172 mg（1 mmol），NaOH 60 mg（1.5 mmol），反應(yīng)物料比為1:2，即3 mL NaClO，反應(yīng)2.5 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表14 所示。

表14 反應(yīng)溫度對(duì)間硝基苯甲酸產(chǎn)率的影響

研究發(fā)現(xiàn)，隨著反應(yīng)溫度的上升，反應(yīng)物產(chǎn)率先增加然后開(kāi)始緩慢下降，該反應(yīng)的最適宜溫度為90～95 ℃。當(dāng)前面溫度小于90 ℃時(shí)，產(chǎn)率會(huì)比較低，是因?yàn)榉磻?yīng)溫度較低時(shí)，它不足以能夠達(dá)到反應(yīng)所需要的氧化活化能，導(dǎo)致部分分子未能活化。通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)在105 ℃條件下的樣品，發(fā)現(xiàn)樣品中有4%左右的副產(chǎn)物生成。這是由于當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)，即大于95 ℃時(shí)該體系產(chǎn)生的氧化副反應(yīng)會(huì)加大，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。

3.結(jié)論

本研究以硝基芐氯為原料，次氯酸鈉溶液為氧化劑在NaOH 堿性條件下一步氧化制備鄰/間/對(duì)三種硝基苯甲酸；并且對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，相較于傳統(tǒng)的合成硝基苯甲酸的工藝，硝基芐氯一步氧化合成硝基苯甲酸的產(chǎn)率高，所得到的產(chǎn)物純度達(dá)97%以上，該工藝過(guò)程無(wú)廢酸及重金屬排放，反應(yīng)過(guò)程安全。