鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷的危險因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

么志軍,郭振江,巴楠,鄭力豪,孫滿滿,李文

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 放療科,河南 鄭州 450003)

鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤[1]。由于鼻咽癌特殊的解剖位置及對射線的高敏感性,臨床多采用放射治療方案來殺滅腫瘤細(xì)胞、縮減病灶。調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)已經(jīng)逐漸成為臨床治療鼻咽癌患者的核心手段[2-3]。但在放射治療過程中,為使鼻咽癌患者獲得更佳的治療效果,照射區(qū)域常需囊括病灶周圍正常組織或器官,從而誘發(fā)放射性腦損傷,導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦白質(zhì)病變、意識障礙等表現(xiàn)[4]。目前臨床對放射性腦損傷并無特異性治療方案,通常采用神經(jīng)營養(yǎng)藥物、維生素等進(jìn)行對癥治療,但難以獲得滿意臨床效果。因此研究影響鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷發(fā)生的危險因素,實(shí)施針對性預(yù)防方案對改善患者預(yù)后有重要作用。基于此,本研究回顧性分析鼻咽癌放射治療患者的臨床資料,探討影響放射性腦損傷發(fā)生的危險因素,同期構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型,以期為臨床優(yōu)化預(yù)防方案提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院2021年1月至2022年1月放射治療后發(fā)生放射性腦損傷的40例鼻咽癌患者作為發(fā)生組,另選取同期接受放射治療后未發(fā)生放射性腦損傷的61例鼻咽癌患者作為未發(fā)生組。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):鼻咽癌符合《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》(第9版)[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及組織活檢確診疾病;首次發(fā)病;符合IMRT治療指征,且完成全程根治性照射;治療前卡氏功能評分[6]≥70分;美國東部腫瘤協(xié)作組評分為0～2分;TNM臨床分期Ⅰ～Ⅱ期;患者或(及)家屬同意查閱臨床資料并簽署研究知情同意書;一般資料、臨床指標(biāo)等資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并轉(zhuǎn)移性病灶;治療前即存在腦血管疾病、腦白質(zhì)病變等影響顱腦功能疾病;合并其他惡性腫瘤;既往存在顱腦外傷史或手術(shù)史;合并頸部淋巴結(jié)腫大壓迫頸動、靜脈;合并多器官功能障礙;無法耐受放射治療或因放射治療不敏感等原因未完成治療。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 治療方法

所有患者均接受IMRT方案治療:患者取仰臥位、頭稍后伸、暴露頸部,熱塑面罩固定,采用CT模擬定位機(jī)行螺旋平掃與增強(qiáng)掃描,范圍為顱頂至鎖骨頭下方2 cm,層厚為3 mm,層距為3 mm。將平掃與增強(qiáng)圖片均上傳至工作站中勾畫靶區(qū)并制定劑量處方。靶區(qū)勾畫主要包括臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)、腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)以及計(jì)劃靶區(qū)(plan target volume,PTV),其中GTV主要包括鼻咽原發(fā)病灶(GTVnx),CTV分為臨床高危區(qū)(CTV1)、臨床低危區(qū)(CTV2)。依據(jù)CT所示圖像勾畫GTVnx與GTVnd,將GTVnx向外擴(kuò)展5～10 mm視為CTV1,再將CTV1向外擴(kuò)張5～10 mm視為CTV2。而各個PTV則為對應(yīng)區(qū)域向外部擴(kuò)張3～5 mm。照射劑量:PGTVnd為66～70 Gy,PGTVnx為66～76 Gy,PCTV1為60～62 Gy,PCTV2為50～55 Gy。采用同步加量的方式進(jìn)行治療,治療周期為周一至周五每日進(jìn)行1次,周六與周日休息,共持續(xù)治療6～8周。

1.3 放射性腦損傷判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《放射性腦損傷診治中國專家共識》[7]中標(biāo)準(zhǔn)判定:完成放射治療后,患者表現(xiàn)出腦部局灶癥狀、皮層功能障礙、顱內(nèi)高壓癥狀或下丘腦垂體軸功能異常等臨床癥狀,經(jīng)頭顱MRI檢查提示T1WI低信號、T2WI高信號,且隨著病情惡化出現(xiàn)壞死時,增強(qiáng)掃描可見病灶形態(tài)呈斑片狀、斑點(diǎn)狀、不規(guī)則形強(qiáng)化等;病灶內(nèi)合并出血或滲血使,MRI平掃提示血腫特異性信號。或經(jīng)磁共振彌散加權(quán)成像提示,表觀擴(kuò)散系數(shù)值高于正常腦組織,判定為放射性腦損傷。

1.4 一般資料

由調(diào)查人員查閱文獻(xiàn)、結(jié)合研究目的自制一般資料收集表,統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、體重指數(shù)、WHO病理分型、TNM臨床分期、美國東部腫瘤協(xié)作組評分、卡氏功能評分、放射治療療程、雙側(cè)顳葉照射劑量、吸煙、腫瘤形態(tài)。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

在患者入院時采集空腹靜脈血5 mL,常規(guī)抗凝、離心(離心半徑8 cm,時間15 min,轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1)后分離上層清液使用放射免疫法檢測患者的血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平;采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法檢測血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP);使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清環(huán)氧化酶-2(cycloxygenase-2,COX-2)水平。留取血漿使用全自動凝血分析儀(湖南優(yōu)迪生物技術(shù)有限公司,型號UD-C200)檢測患者的血漿Fib水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法測量血漿EBV-DNA表達(dá)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床指標(biāo)

兩組患者雙側(cè)顳葉最高照射劑量、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床指標(biāo)比較

2.2 影響鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的logistic回歸性分析

將鼻咽癌放射治療患者是否發(fā)生放射性腦損傷作為因變量(并發(fā)=1,未并發(fā)=0),將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因子作為自變量,采用logistic回歸性分析檢驗(yàn)顯示雙側(cè)顳葉最高照射劑量高、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib水平高是影響鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的logistic回歸性分析

2.3 鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

根據(jù)表2中的回歸系數(shù)構(gòu)建影響鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的風(fēng)險預(yù)測模型,采用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法驗(yàn)證風(fēng)險預(yù)測模型的區(qū)分度,如圖1,標(biāo)準(zhǔn)曲線和Y-X直線相近,C-index=0.911說明該模型具有良好的區(qū)分度。繪制ROC曲線對風(fēng)險模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,風(fēng)險預(yù)測模型評估鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的AUC為0.911,AUC的95%CI為0.851～0.972,特異度0.967,敏感度0.775,約登指數(shù)0.742,P<0.001,見圖2。

圖1 鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的

圖2 風(fēng)險預(yù)測圖校準(zhǔn)曲線

3 討論

IMRT是延長鼻咽癌患者生存期、提高生活質(zhì)量的重要治療方案,相較于常規(guī)放射治療技術(shù),IMRT實(shí)現(xiàn)了提供病灶靶區(qū)高劑量照射的同時還減少毗鄰組織及器官損傷[8]。但對于鼻咽癌患者而言,無論采取何種放射治療方案均無法避免正常腦組織暴露于照射中,以致于出現(xiàn)腦壞死、認(rèn)知減退等放射性腦損傷癥狀。目前臨床尚無有效治療方案根治放射性腦損傷,多以電針、糖皮質(zhì)激素等促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),但多數(shù)患者難以獲得滿意療效[9-10]。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者在雙側(cè)顳葉最高照射劑量、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib方面存在差異,經(jīng)logistic回歸性檢驗(yàn)顯示雙側(cè)顳葉最高照射劑量高、高水平的血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib是影響鼻咽癌放射治療患者并發(fā)放射性腦損傷的危險因素。(1)雙側(cè)顳葉最高照射劑量。王方正等[11]研究顯示高劑量照射與發(fā)生放射性腦病有關(guān)。本研究進(jìn)一步分析更是證明雙側(cè)顳葉最高照射劑量是影響患者并發(fā)放射性腦損傷的危險因素。在放射治療過程中位于顳葉內(nèi)側(cè)的海馬結(jié)構(gòu)對照射具有高敏感性,高劑量的照射更易損傷海馬結(jié)構(gòu)。而海馬結(jié)構(gòu)是調(diào)控機(jī)體學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能的重要區(qū)域,一旦損傷極易引發(fā)認(rèn)知功能減退、記憶力缺失等放射性腦損傷癥狀。不僅如此,海馬結(jié)構(gòu)在受到高劑量照射時會過度損耗海馬齒狀回中的祖細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞,抑制生成神經(jīng)細(xì)胞,影響顱腦神經(jīng)功能。此外高劑量的照射還會損害腦內(nèi)微環(huán)境,刺激炎癥細(xì)胞分泌,改變神經(jīng)前體細(xì)胞的分化周期,抑制神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá),進(jìn)而損傷顱腦功能。基于此,臨床建議在保證治療效果的基礎(chǔ)上合理控制雙側(cè)顳葉區(qū)域的照射劑量,以降低射線對正常腦組織的損傷。(2)血清GFAP。張馨月等[12]研究中指出與未經(jīng)照射的小鼠比較,經(jīng)射線照射的小鼠腦組織中的GFAP水平更高。本研究中發(fā)生組患者血清GFAP明顯高于未發(fā)生組也能說明GFAP在促成放射性腦損傷中發(fā)揮重要作用。血清GFAP是反映機(jī)體星形膠質(zhì)細(xì)胞水平的重要指標(biāo),血清GFAP升高則提示星形膠質(zhì)細(xì)胞處于增生狀態(tài),而過量的星形膠質(zhì)細(xì)胞會與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用,誘導(dǎo)下游通路信號轉(zhuǎn)錄、激活絲裂原活化蛋白激酶來刺激釋放大量白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子,形成神經(jīng)炎癥反應(yīng),從而損傷顱腦功能[13]。此外在放射治療過程中大量的星形膠質(zhì)細(xì)胞還會釋放血管內(nèi)皮生長因子,增加血管通透性的同時誘導(dǎo)炎癥因子轉(zhuǎn)移浸潤,從而加重顱腦損傷程度[14]。基于此建議臨床可將GFAP水平作為評估鼻咽癌放射治療患者預(yù)后新指標(biāo),為精準(zhǔn)判定放射性腦損傷的發(fā)生奠定基礎(chǔ)。(3)血清COX-2。COX-2是機(jī)體中催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐闹饕匏倜?與多種炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。高水平的血清COX-2可調(diào)節(jié)生成大量的前列腺素來誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流,提高谷氨酸表達(dá),興奮谷氨酸相關(guān)受體,誘導(dǎo)鈣離子濃度進(jìn)一步升高,進(jìn)而損傷線粒體,提高氧自由基表達(dá),誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),從而損傷顱腦功能[15]。鑒于此,臨床可通過應(yīng)用COX-2抑制劑來減少機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷,降低發(fā)生放射性腦損傷的可能性。(4)血漿Fib。Fib是調(diào)節(jié)機(jī)體凝血功能的重要因子,高水平的血漿Fib會增加血液循環(huán)外周阻力,血液黏稠程度,誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷,促進(jìn)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞向內(nèi)皮下聚集,進(jìn)而形成顱內(nèi)微血栓,增加放射性腦損傷的發(fā)生風(fēng)險。此外高水平的血漿Fib還會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)不規(guī)則性退縮,提高血管通透性,輔助炎癥因子浸潤、轉(zhuǎn)移,損傷血腦屏障,影響顱腦功能。在此建議臨床可通過關(guān)注患者血漿Fib水平變化,對其實(shí)施降低血液黏稠程度、提高顱腦血液循環(huán)的藥物治療,以達(dá)到降低放射性腦損傷發(fā)生的目的。

在本研究中,將上述危險因素納入構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型發(fā)現(xiàn),該模型對鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷的發(fā)生有高預(yù)測價值。由此可見在臨床工作中,可根據(jù)風(fēng)險預(yù)測模型篩選出放射性腦損傷的高風(fēng)險人群,及時給予針對性干預(yù),以達(dá)到降低放射性腦損傷發(fā)生率、改善患者預(yù)后的目的。

4 結(jié)論

雙側(cè)顳葉最高照射劑量、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib是影響鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷發(fā)生的危險因素,基于上述影響因素構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型對放射性腦損傷的預(yù)測價值高。