肉芽腫性多血管炎臨床表現及診斷新進展

田 欣,吳思華,但紅霞,曾 昕,王冏珂,陳謙明

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)是一種病因不明的自身免疫性疾病,又稱韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis,WG),屬于抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,AAV);AAV還包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)[1]。GPA在 AAV 患者中發病率最高,它與細胞質抗中性粒細胞胞質抗體(cytoplasmic-anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,c-ANCA)和抗蛋白酶3(PR3-proteinase,PR3)抗體的存在有關,是一種累及中小口徑血管的壞死性肉芽腫性血管炎。最新調查研究顯示,GPA的患病率約為96.8例/100萬人,發病率為9.0例/100萬(人·年),且逐年增加[2]。該病常見于50～70歲的患者,男性較女性多見,且多見于亞洲人群[3]。目前,該病病因不明。研究顯示GPA易發生在暴露于某些環境因素(如二氧化硅粉塵、有機溶劑等)的遺傳易感患者中。除此之外,病因還包括微生物感染、藥物(如柳氮磺胺吡啶)、新型冠狀病毒感染疫苗接種[4]、造血干細胞移植[5]等。GPA的發病機制尚不完全清晰,可能涉及先天性和適應性免疫缺陷、B細胞功能失調和抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)致病性的產生[6]。

GPA好發于上呼吸道、肺和腎臟。口腔作為上呼吸道的毗鄰,常為其首發部位,甚至患者僅出現口腔表現。GPA在口腔中的表現也較復雜,易被誤診或漏診,如表現為口腔潰瘍,應與其他在口腔表現為潰瘍的系統性疾病如結核病、深部真菌病相鑒別,且不少患者初期相關抗體檢測為陰性,因此很多患者需要花費很長時間通過各項指標判斷才能確診。若不早期治療,晚期可累及重要器官如肺、腎,預后較差;因此,在僅有局部表現時,早期確診對疾病的管理及預后具有重要意義。

1 GPA的臨床表現

GPA 通常表現為全身性疾病的非特異性癥狀,包括發熱、不適、體重減輕等;但也可表現為全身各個部位的局限性癥狀或體征,且可與其他病征高度重疊,病情變化復雜多樣;此外,GPA容易復發,復發時臨床表現可能與始發時不同。因此,在臨床診療中應仔細甄別,以防誤診漏診。

1.1 GPA的口腔表現

6%～13%的病例報告了口腔損害[7]。GPA的口腔表現較復雜,其可特征性地表現為似草莓樣牙齦炎(圖1),主要表現為:牙齦腫脹伴有紅斑,表面顆粒狀,累及齦乳頭、游離齦和附著齦,表面有光澤,似草莓狀[8],與牙周炎表現較相似,但牙周基礎治療無效,該表現可以單獨出現也可與其他臨床表現同時發生。GPA口腔病損還常表現為口腔潰瘍,以腭部、舌部最為常見,愈合緩慢。還可表現為口鼻瘺、結節、牙槽骨壞死、牙齒脫落以及嘴唇腫脹。此外,唾液腺受累可能是GPA的初始表現之一,最初常表現為唾液腺腫脹,研究顯示約有一半患者呈無痛性,唾液腺受累情況依次為單獨腮腺、單獨下頜下腺、腮腺和下頜下腺,舌下腺受累極少[9]。另外,極少報道口腔出現扁桃體壞死性病變。

15-17牙、21-23牙、32-35牙、42-47牙牙齦充血腫脹明顯,表面呈草莓樣改變,質地松軟,無明顯觸痛,牙齒無明顯松動。

1.2 GPA的非口腔表現

GPA患者最初的癥狀多出現在頭頸部,鼻竇和鼻旁竇最常受影響,常表現為鼻痂(更常見于鼻甲和鼻中隔)、鼻黏膜紅斑、鼻肉芽腫、鼻竇炎、潰瘍、鼻黏膜水腫、鼻中隔穿孔和鞍鼻畸形等[10-11]。GPA的晚期可影響喉部。GPA患者眼部受累較少,且很少會是早期表現,可表現為眼球突出、上瞼下垂、鞏膜炎及淚囊炎、部分或全部眼球運動受限或復視等[12],甚至失明。

肺部受累很常見,多表現為咳嗽、胸痛、呼吸困難和咯血。腎臟受累可出現蛋白尿、血尿等,最終可導致慢性腎臟疾病或終末期腎病。GPA患者皮膚病變可表現為皮膚紫癜、丘疹結節(多見于四肢伸肌關節)、壞疽膿皮病樣皮膚潰瘍等。胃腸道受累較為罕見(為5%～11%)[13],且往往發生在GPA診斷后,胃腸道受累往往表現為腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血、腸缺血和穿孔[14],這些癥狀往往隨著GPA的控制而緩解。

除以上部位外,GPA還可累及生殖系統,出現潰瘍性惡性宮頸或陰道腫塊[15];心臟受累可出現瓣膜病變或功能不全、冠狀動脈炎等[16];此外,還可引起胰腺炎[17]。神經病變也可能是GPA的首發表現[18],常表現為多發性單神經炎或多發性神經炎;若累及肌肉骨骼時可表現為肌痛、小關節多關節痛或關節炎。

2 GPA的分類診斷標準

GPA以前一直采用1990年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)標準進行診斷[19],當以下標準符合2條或2條以上時可診斷為GPA:①鼻或口腔炎癥:痛性或無痛性口腔潰瘍;膿性或血性鼻腔分泌物;②胸部X線片異常:胸部X線片示結節、固定浸潤病灶或空洞;③尿沉渣異常:鏡下血尿(紅細胞>5,高倍視野)或出現紅細胞管型;④病理性肉芽腫性炎性改變:動脈壁或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區域有中性粒細胞浸潤形成肉芽腫性炎性改變。

該分類標準敏感性和特異性較低,檢測手段較局限,當時血管成像還未被廣泛使用,也未包括ANCA這一實驗室檢查指標,且該分類標準不能很準確地將GPA與其他血管炎區分開;此外,該標準具有地域局限且樣本量較小,且只涵蓋了鼻、口腔、肺及腎4個部位,而GPA目前已知可累及全身多個部位,故該標準已經逐漸不能滿足臨床需求。

因此,2022年ACR與歐洲抗風濕病聯盟(European Alliance of Associations for Rheumatology,EULAR)聯合發布了新的GPA分類標準[20],其分為臨床標準及實驗室檢查、影像學和組織學標準兩部分,且采取計分制進行標準劃分,如果以下標準累計評分≥5分,則可診斷為GPA(圖2)。

圖2 2022 ACR/EUIAR肉芽腫性多血管炎診斷標準

新標準的敏感性93%、特異性94%,且結合了ANCA檢測和現代成像技術,它是迄今為止最大規模的血管炎研究,且新標準沒有1990 ACR分類標準的地域局限,可以很有效地區分GPA病例和其他類型的血管炎,但仍然需要更多的數據來驗證它的適用性。

3 GPA口腔表現的鑒別診斷

GPA的確診較為困難,其非特異性的口腔表征可與其他小血管炎綜合征或者非血管炎過程(如感染或惡性腫瘤)相似,因此常需結合病史、臨床表現及輔助檢查綜合判斷。

3.1 血管炎性疾病

3.1.1 EGPA EGPA以前稱為Churg-Strauss綜合征,是一種壞死性肉芽腫性血管炎,多發于中小型血管,該病在女性中更常見。EGPA口腔表現罕見,可表現為口干及口腔潰瘍,口腔潰瘍可表現為輕度、皰疹樣或重度,且可出現在口腔多個部位如上腭、牙齦、舌頭和口底[21]。嗜酸性粒細胞性血管炎癥和外周嗜酸性粒細胞增多是該疾病的特征;最初通常存在持續數年的前驅癥狀,包括慢性鼻竇炎和重度哮喘,其他小血管炎常無明顯的哮喘癥狀,可與之鑒別。

3.1.2 MPA MPA是一種與ANCA相關的系統性小血管炎,主要引起腎臟和肺部損傷,它是肺腎綜合征的最常見病因。MPA口腔表現極少見,可表現為口腔潰瘍、牙齦腫大、牙槽骨壞死、牙齒脫落及牙關緊閉[22]。與GPA不同,MPA的上氣道通常不受累,但可能存在支氣管壁增厚或支氣管擴張,MPA 的特征是無免疫性、壞死性、小血管炎,無肉芽腫性炎癥的臨床或病理證據。

3.1.3 免疫復合物性血管炎 免疫復合物性血管炎可產生與AAV相似的體征和癥狀,但免疫復合物性血管炎與AAV相比肺部受累頻率較低,主要區別在于組織病理學上,免疫復合物性血管炎在受影響的組織中顯示出豐富的免疫復合物沉積。免疫復合物性血管炎包括抗腎小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血管炎和低補體蕁麻疹性血管炎。目前,抗腎小球基底膜病尚未有文獻報道有口腔表現;冷球蛋白性血管炎有多達30%的患者出現口腔干澀、雙側腮腺腫脹,且很少符合干燥綜合征標準[23];IgA 性血管炎可出現腮腺炎,但不常見[24];低補體蕁麻疹性血管炎多達50%的患者可出現嘴唇、舌頭等部位的血管性水腫[25],其特征是蕁麻疹伴持續性獲得性低補體血癥,可與GPA鑒別開來。

3.2 非血管炎性疾病

3.2.1 口腔異物反應 一些口腔科常用材料如牙科材料、組織移植物等可使口腔產生異物反應,在口腔出現肉芽腫,組織病理表現為肉芽腫炎癥,這一表現應與GPA的肉芽腫表現相鑒別,異物反應大多可在肉芽腫處檢查到異物,且無GPA相應的其他全身癥狀及實驗室檢測結果。

3.2.2 克羅恩病 克羅恩病是一種慢性非特異肉芽腫性疾病,可累及口腔到肛門的胃腸道的任何部分。口腔可表現為腫脹(最常見的部位是嘴唇,其次是頰黏膜和牙齦)、線狀分布的口腔潰瘍、唇炎、舌炎以及增生性改變;其表現應與GPA的口腔肉芽腫表現進行鑒別,GPA沒有克羅恩病相關的消化道表現如腸管狹窄等,且克羅恩病病理表現為非干酪化上皮樣細胞肉芽腫,可區別開來。

3.2.3 結節病 結節病是一種多系統多器官受累的肉芽腫性疾病,可在唇、頰、舌、腭、口底、腮腺等處出現紫紅色腫脹,可捫及結節樣物,這一表現應與GPA的肉芽腫表現區分開來,結節病可通過Kveim實驗、檢測血清血管緊張素轉換酶活性、組織病理學檢查、高鈣血癥及高尿酸血癥表現等進行鑒別診斷。

3.2.4 IgG4相關疾病 IgG4相關疾病是一種較為少見的由免疫介導的纖維炎性反應性疾病,可累及全身各個器官,在頭頸部的唾液腺、淚腺、甲狀腺是常見的疾病受累部位,受累部位通常表現為無痛性組織腫脹或占位性病變[26];這一表現可與GPA唾液腺表現相混淆,因此在臨床中應加以鑒別,可通過檢測血清IgG4水平及組織病理學檢查進行鑒別。

3.2.5 結核 結核是由一種由結核分枝桿菌引起的感染性、傳染性疾病,主要影響肺部,可在口腔表現為潰瘍、肉芽腫、結節性增生等,可發生在口腔黏膜的任何部位,頜骨以及淋巴結,應與GPA相鑒別,結核可通過結核史或結核接觸史、結核菌素皮膚試驗、胸部X線檢查、細菌學檢查、組織病理學檢查等進行診斷。

3.2.6 梅毒 梅毒是一種由梅毒螺旋體引起的慢性感染性疾病,不同的時期在口腔表現亦不同,三期梅毒多發于上腭,形成結節樣樹膠腫,導致上腭與鼻腔相通,這一表現與GPA的腭部表現相似,在臨床中應仔細甄別,梅毒可通過血清學檢查進行鑒別。

除以上可導致肉芽腫的疾病外,非肉芽腫性疾病也可能具有與GPA口腔疾病相似的特征,比如鈣通道阻滯劑、環孢素等引起的藥物性牙齦腫大以及繼發于白血病浸潤的牙齦腫大,在臨床中也應仔細鑒別。

4 小 結

在臨床中若患者有疑似GPA的癥狀或者當GPA有其他并發癥時,都應仔細鑒別診斷,防止誤診或漏診。對于口腔醫生而言,部分患者就診時口腔病變可能是GPA的首發表現,在診斷過程中應仔細鑒別,若口腔局部治療無效時,應及時行實驗室檢查及組織病理學檢查,綜合分析臨床表現、實驗室檢查和組織病理學表現,以便盡早診斷以及適當的轉診從而達到良好的疾病管理,其診斷流程如下圖所示(圖3);在GPA治療的過程中,患者可能會因為長期使用免疫抑制劑、口干、口腔衛生欠佳等情況出現齲齒、牙周病、真菌感染等口腔疾病,口腔醫生應采取相應的方法加以治療。

圖3 肉芽腫性多血管炎診斷流程