達格列凈聯合水飛薊賓治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者療效分析

張麗,王晨菲,陸春暉,宇文彬雅

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥等非酒精性因素所致的慢性肝病[1-3]。作為嚴重困擾我國國民身體健康的代謝綜合征,60%～75%的2型糖尿病患者合并NAFLD,相關文獻[4-6]報道,相較于單純2型糖尿病,2型糖尿病合并NAFLD患者血脂水平和胰島素抵抗水平更高,心血管疾病的發病率和相關病死率明顯增加。當前醫學界對于2型糖尿病合并NAFLD并無特效治療[7-8]。傳統降糖藥物的不良反應、藥物之間相互作用都影響著2型糖尿病合并NAFLD的治療效果[9-10]。達格列凈作為高度選擇性的鈉—糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑,降糖效果及心血管獲益明顯,低血糖不良反應發生率低,現廣泛應用于2 型糖尿病及其心血管并發癥的治療[11]。水飛薊賓目前被廣泛應用于慢性病毒性肝炎、NAFLD、藥物性肝損傷、肝硬化的保肝治療[12]。但關于達格列凈聯合水飛薊賓對2型糖尿病合并NAFLD的療效未見相關文獻報道,本研究嘗試探討達格列凈聯合水飛薊賓對2型糖尿病合并NAFLD患者糖脂代謝指標、肝功能、炎性因子以及氧化應激指標的改善作用,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2021年1月—2022年12月新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科診治2型糖尿病合并NAFLD患者104例作為研究對象,男70例,女34例,年齡60～78(55.4±7.6)歲,BMI(24.3～27.4)kg/m2,按隨機數字表法分為對照組52例和研究組52例。2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、腦梗死以及冠心病比例比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準(20201106153),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組、研究組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:首次明確診斷為2型糖尿病合并NAFLD并接受降糖藥物治療;NAFLD診斷均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的診斷標準[13];2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南》中的診斷標準[14]。(2)排除標準:1型糖尿病;大量飲酒史;合并酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等糖尿病急性并發癥;合并病毒感染、藥物損傷等因素所致的慢性肝病者;肝硬化患者;合并感染性疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病者;合并惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 2組患者常規治療,給予優質蛋白、豐富維生素、適量碳水化合物,以低鹽低脂飲食為原則,控制體質量,并適當鍛煉。對照組在常規治療基礎上給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.25 g口服,3次/d;研究組在對照組基礎上給予水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司)70 mg口服,3次/d;達格列凈(美國AstraZeneca Pharmaceuticals LP)5 mg餐前口服,1次/d。療程均為6個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血糖測定:患者于治療前和治療6個月后采集空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清備用,并置于低溫冰箱中保存待測。采用日立7600全自動生化儀(株式會社日立高新技術有限公司)檢測空腹血糖,離子交換色譜法檢測糖化血紅蛋白。

1.4.2 體脂特點及血脂測定:治療前和治療6個月后記錄2組患者BMI和腰臀比,采用歐姆龍內臟脂肪檢測裝置 HDS-2000(上海聚慕醫療器械有限公司)測定患者內臟脂肪面積;取上述血清,采用日立7600全自動生化儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C);放射免疫法檢測空腹胰島素水平;胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(IU/L)/22.5。

1.4.3 肝功能指標和肝臟硬度檢測:取上述血清, 采用日立7600全自動生化儀檢測患者血清天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、白蛋白、總膽紅素;Fibroscan420肝纖維化無創診斷儀(法國Echosens公司)檢測患者肝臟硬度。

1.4.4 血清TNF-α、SOD以及APN表達水平檢測:取上述血清,采用酶聯免疫吸附(ELISA)雙抗體夾心法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(北京世紀沃德生物科技有限公司試劑盒)和脂聯素(APN)水平(上海科澄維生物科技有限公司試劑盒);黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平(上海撫生實業有限公司試劑盒)。

1.4.5 記錄治療期間不良反應:包括惡心嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、體質量增加、貧血以及低血糖等。

2 結 果

2.1 2組治療前后血糖指標水平比較 治療前2組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白比較,差異均無統計學意義(P>0.05),治療6個月后2組患者糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、空腹血糖均降低(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 治療前后對照組、研究組患者血糖指標水平比較

2.2 2組治療前后體脂特點及血脂比較 治療前2組患者BMI、腰臀比、內臟脂肪面積、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HOMA-IR比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療6個月后研究組患者BMI、腰臀比、內臟脂肪面積、TC、TG以及LDL-C均低于治療前,且低于對照組(P<0.05),2組患者HOMA-IR較治療前明顯下降(P<0.05),且研究組明顯低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 治療前后對照組、研究組患者體脂特點及血脂比較

2.3 2組治療前后肝功能和肝臟硬度比較 治療前2組AST、ALT、白蛋白、總膽紅素以及肝臟硬度比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療6個月后研究組患者AST、ALT以及總膽紅素較治療前明顯下降(P<0.05),且低于對照組(P<0.01),2組白蛋白、肝臟硬度比較差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 治療前后對照組、研究組患者肝功能和肝臟硬度比較

2.4 2組治療前后血清TNF-α、SOD以及APN表達水平比較 治療前,2組患者TNF-α、SOD以及APN比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療6個月后研究組患者TNF-α降低,SOD及APN升高,且研究組降低/升高幅度大于對照組(P<0.05),見表5。

表5 治療前后對照組、研究組患者血清TNF-α、SOD以及APN表達水平比較

2.5 治療期間不良反應總發生率比較 治療期間對照組/研究組惡心嘔吐10/11例、腹瀉10/11例、腹脹8/10例、便秘7/9例、體質量增加12/10例、貧血10/11例以及低血糖16/13例。2組不良反應比較,差異均無統計學意義(χ2/P=0.138/0.867、0.138/0.867、0.345/0.692、0.338/0.715、0.376/0.674、0.138/0.867、0.534/0.549)。

3 討 論

2型糖尿病與NAFLD密切相關,肥胖、糖脂代謝紊亂、全身低度炎性反應、胰島素抵抗與兩者緊密相關,其中胰島素抵抗是2型糖尿病與NAFLD關鍵的致病因子[15]。NAFLD 是肥胖和代謝綜合征在肝臟的表現,其治療的首要目標是控制體質量和改善胰島素抵抗,而改善胰島素抵抗的方法主要包括控制體質量和使用胰島素增敏劑,目前推薦的胰島素增敏劑主要為針對肝臟胰島素抵抗的二甲雙胍,雖然二甲雙胍有改善肝臟胰島素抵抗的作用,但并不能改善NAFLD患者的肝臟組織學指標和肝功能[16]。達格列凈作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一,以腎臟為作用靶點,通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收,加速尿液中葡萄糖的排泄來達到降低空腹血糖和糖化血紅蛋白的目的,并且其既可以單一用藥又可以聯合用藥,在與其他降血糖藥物聯合使用時,除了可以加強降糖作用,還具有改善患者BMI,減少患者內臟脂肪堆積、降低血脂和血壓的作用,但目前依然缺乏大量的臨床研究結果來證實其安全性和有效性[17]。本研究結果顯示,與二甲雙胍聯合使用時,可明顯降低2型糖尿病合并NAFLD患者血糖、血脂,改善患者胰島素抵抗水平,降低患者BMI和內臟脂肪堆積,其聯合用藥效果明顯優于二甲雙胍單獨用藥,并且其安全性較高,不良反應少。Suzuki等[18]研究結果也顯示,在給予超重和肥胖的 2型糖尿病患者二甲雙胍聯合達格列凈治療3個月后,患者體質量、CT 肝脾密度比、腰臀比和內臟脂肪面積下降明顯,并且可明顯改善患者肝功能、血脂、血糖以及胰島素抵抗,在控制血糖、減少脂肪在肝細胞內沉積和改善胰島素抵抗方面比單用二甲雙胍更具有優勢,其可能原因考慮與改善胰島素抵抗、降低炎性因子水平、降低肝脂質合成并促進其分解及減輕肝纖維化有關。

相關研究顯示[19],2型糖尿病促進NAFLD的機制可能是胰島素抵抗和低度炎性反應可誘導氧化應激損傷,從而促進肝臟脂肪變性和肝細胞炎性壞死。提示血糖和體質量的改善與肝功能改善之間有關聯。還有研究結果顯示[20],減輕體質量可改善NAFLD患者胰島素抵抗水平,肝臟脂肪變性和肝細胞炎性壞死。此外,有研究結果指出[21],達格列凈改善NAFLD患者肝臟脂肪變性和肝臟炎性反應病理損傷的機制,可能與過氧化物酶體增殖物激活受體激活導致APN表達水平升高有關。而本研究結果提示,在二甲雙胍基礎上給予達格列凈聯合水飛薊賓可明顯降低2型糖尿病合并NAFLD患者AST、ALT以及總膽紅素,并且提高患者血清APN表達水平,再次證實了既往研究結論。而達格列凈改善肝功能的機制可能與過氧化物酶體增殖物激活受體γ激活導致脂聯素和鋅-A2-糖蛋白水平增加有關[22-23]。

APN作為機體糖脂質代謝穩態調控網絡中的重要調節因子,是與肥胖、胰島素抵抗呈負相關的脂肪分泌蛋白,同時APN可以降低炎性細胞的黏附、聚集,降低機體炎性反應,可提高胰島素敏感性,改善脂代謝紊亂和胰島素抵抗[24]。相關研究顯示[25-26],TNF-α作為機體重要的促炎因子,與NAFLD和2型糖尿病的發生、發展密切相關,高TNF-α表達水平可加重NAFLD患者胰島素抵抗,促進機體炎性級聯反應,激活肝臟Kupffer細胞和肝星狀細胞,使其轉變為肝纖維細胞,加重肝臟炎性反應病理損傷和肝纖維化程度。水飛薊賓是從菊科水飛薊果實中提煉出的一種黃酮類化合物,屬于經典的肝細胞損傷修復藥物。水飛薊賓膠囊是水飛薊賓與磷脂酰膽堿復合物制劑,與磷脂酰膽堿結合很大程度上提高了水飛薊賓在人體內的生物利用度,從而發揮其抗脂質過氧化、抗氧化應激損傷、增強谷胱甘肽活性、修復損傷的肝細胞的作用[27-29]。此外,還有研究結果顯示[30-31],水飛薊賓還可對抗肝臟Kupffer細胞和肝星狀細胞的激活,抑制肝臟Kupffer細胞和肝星狀細胞的活性,并且降低機體炎性因子水平,從而發揮其抗炎、抗肝臟纖維化作用。本研究結果提示,達格列凈聯合水飛薊賓可明顯降低2型糖尿病合并NAFLD患者炎性因子水平,抗氧化應激損傷,提高APN水平。

綜上所述,在二甲雙胍降糖治療基礎上給予達格列凈聯合水飛薊賓可明顯改善2型糖尿病合并NAFLD患者胰島素抵抗水平以及肝功能,降低炎性因子水平和氧化應激損傷,提高APN水平。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張麗:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫,論文修改;王晨菲:提出研究思路,實施研究過程,參與撰寫;陸春暉、宇文彬雅:實施研究過程,資料搜集整理,分析試驗數據,進行統計學分析