疏血通聯合替羅非班治療急性腦梗死的療效分析

史帝,王暖,周昊,趙超,燕雨晴,耿子旸,張錦

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中,為腦卒中的主要類型,動脈粥樣硬化為本病病理基礎,近年隨糖尿病、高脂血癥等疾病發病率上升,臨床急性腦梗死患者數量明顯增加[1]。溶栓治療是目前治療急性腦梗死的主要手段,但溶栓時間窗較短,且有引起腦出血的風險,部分急性腦梗死患者仍需接受其他治療方案[2]。抗血小板聚集治療是應對錯過溶栓時間窗腦梗死患者的常用方法,常用藥物包括氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等,但單純給予抗血小板聚集類藥物仍有療效局限,患者神經損傷風險大,易遺留后遺癥[3]。祖國醫學中腦梗死可納入“中風”范疇,活血化瘀、疏通經絡為中風治療的關鍵[4]。疏血通為中藥復方制劑,其主要成分為水蛭、地龍提取物,可活血化瘀、疏通血氣,符合腦梗死患者治療需求[5]。現分析疏血通聯合替羅非班治療急性腦梗死對患者腦血流動力學、氧化應激反應、炎性反應等多個方面的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年3月—2023年4月徐州醫科大學附屬徐州市立醫院神經內科治療急性腦梗死患者86例,利用隨機數字表法分為2組,聯藥組、單藥組各43例。聯藥組:男26例,女17例,年齡45～76(60.25±7.11)歲,發病至入院治療時間8～20(16.71±2.33)h;梗死部位:基底核區21例,腦葉13例,腦干9例;梗死面積:腔隙性腦梗死(<1.5 cm)21例,小梗死(1.6～3.0 cm)19例,中梗死(小于1個腦葉,3.1～5.0 cm)3例;合并癥:糖尿病21例,高脂血癥17例,其他10例;不良嗜好:吸煙26例,飲酒21例;有家族病史17例。單藥組:男25例,女18例,年齡44～77(60.35±7.14)歲,發病至入院治療時間8～21(16.76±2.34)h;梗死部位:基底核區22例,腦葉14例,腦干7例;梗死面積:腔隙性腦梗死21例,小梗死19例,中梗死3例;合并癥:糖尿病20例,高脂血癥16例,其他11例;不良嗜好:吸煙26例,飲酒21例;有家族病史17例。2組患者性別、年齡、梗死部位、梗死面積、合并癥、家族史等基線特征比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本次研究已通過醫院倫理委員會批準(202103-16),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中有關診斷標準;②發病至入院治療時間>6 h;③無嚴重外傷、消化道潰瘍等疾病。(2)排除標準:①合并血液、免疫系統疾病;②合并感染性疾病;③治療前3周曾使用抗血小板聚集類藥物;④心、肺等臟器功能不全;⑤嚴重認知功能障礙。

1.3 治療方法 2組患者均給予吸氧、心電監護、營養支持、維持水電解質平衡、預防腦水腫、營養腦神經等基礎治療,并根據患者合并癥情況給予降脂、降糖等對癥處理。單藥組在此基礎上給予替羅非班(魯南貝特制藥有限公司,國藥準字H20090225)6 ml與0.9%氯化鈉注射液250 ml混合靜脈滴注,1次/d,持續治療14 d。聯藥組在替羅非班治療同時給予疏血通(牡丹江友搏藥業有限責任公司,國藥準字Z20010100)6 ml與5%葡萄糖注射液250 ml混合靜脈滴注,2次/d,持續治療14 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 腦血流動力學檢測:治療前及治療后利用EPIQ5型多普勒超聲系統(飛利浦),掃描時頻率7.5～10 MHz,脈沖重復頻率1.5～2.0 kHz,啟用彩色血流模式獲取患者頸總動脈平均血流速度、腦血管外周阻力。

1.4.2 血清學指標:治療前及治療后抽取患者空腹肘靜脈血4 ml, 離心留取上層清液,酶標法檢測氧化應激指標[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)]、炎性因子[白介素(IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]及血管內皮功能指標[血管性假血友病因子(vWF)、內皮素-1(ET-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)],試劑盒購自上海科博瑞生物科技有限公司,檢測過程嚴格按照試劑盒操作說明進行。

1.4.3 神經功能缺損情況及生活自理能力評估:治療前及治療后使用美國國立衛生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale,NIHSS)[7]量化評估患者神經功能缺損情況,NIHSS總分42分,得分與神經功能缺損程度呈正相關;日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)[8]量化評估患者生活自理能力, ADL總分100分,得分與患者生活自理能力呈正相關。

1.4.4 不良反應:記錄給藥14 d期間患者皮疹、牙齦出血、惡心、嘔吐等不良反應。

2 結 果

2.1 2組治療前后腦血流動力學比較 治療前2組患者頸總動脈平均血流速度、腦血管外周阻力比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組患者頸總動脈平均血流速度上升,腦血管外周阻力下降,且聯藥組升高/降低幅度較單藥組更大(P<0.01),見表1。

表1 單藥組與聯藥組患者腦血流動力學指標比較

2.2 2組治療前后血清氧化應激指標比較 治療前2組患者血清SOD、MDA、GSH-Px水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組血清SOD、GSH-Px水平升高、MDA水平下降,且聯藥組較單藥組SOD、GSH-Px水平更高,MDA水平更低(P<0.01),見表2。

表2 單藥組與聯藥組患者氧化應激指標比較

2.3 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前2組患者血清IL-4、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組血清IL-4、IL-6、TNF-α水平均下降,且聯藥組低于單藥組(P<0.01),見表3。

表3 單藥組與聯藥組患者炎性因子水平比較

2.4 2組治療前后血管內皮功能比較 治療前2組患者血清vWF、ET-1、ICAM-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組血清vWF、ET-1、ICAM-1水平均下降(P<0.01),且聯藥組低于單藥組(P<0.01),見表4。

表4 單藥組與聯藥組患者血管內皮功能指標比較

2.5 2組治療前后NIHSS、ADL評分比較 治療前聯藥組與單藥組NIHSS、ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組患者NIHSS評分下降,ADL評分上升(P<0.01),且聯藥組NIHSS評分更低,ADL評分更高(P<0.01),見表5。

表5 單藥組與聯藥組患者NIHSS、ADL評分比較分)

2.6 2組不良反應比較 2組牙齦出血、皮疹、惡心等不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.816,P=0.366),見表6。

表6 單藥組與聯藥組患者不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

替羅非班為急性腦梗死治療常用藥物之一,屬于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,可競爭性抑制患者體內纖維蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合,抑制血小板聚集,預防血栓形成,并可縮小已形成的血栓,恢復栓塞區域血流灌注[9]。同時其半衰期短,停藥后患者血小板功能恢復快,出血風險低。

急性腦梗死屬于中醫“中風”范疇,患者因氣虛日久,血瘀形成,痰瘀阻于絡,內風妄動,瘀阻腦脈致病[10]。鑒于瘀阻腦絡為患者發病的主要病機,治療應以活血化瘀、疏通經絡之法為主。疏血通注射液為臨床常用中成藥制劑,其主要由水蛭、地龍兩味蟲草類中藥制成,其中水蛭可破血逐瘀,地龍可通利經絡、活血化瘀,兩藥合用其活血化瘀、通經活絡之效顯著[11]。現代藥理學研究證實,水蛭中富含水蛭素、水蛭素樣物質,可與凝血酶結合,阻斷其作用于纖維蛋白原,抑制血液凝固,并可抑制凝血酶與血小板結合,發揮抗血小板聚集作用[12];地龍中富含蚓激酶及蚓激酶樣物,可降低患者血內纖維蛋白原水平,改善血液高凝狀態,并可抑制血小板聚集,發揮促纖溶作用[13]。本研究中聯藥組治療后頸總動脈平均血流速度、腦血管外周阻力均優于單藥組(P<0.05),初步證實疏血通聯合替羅非班可顯著改善患者腦血流動力學,有利于患者腦組織供血的恢復。張占軍等[14]在研究應用疏血通注射液聯合抗血小板聚集治療急性腦梗死,結果發現聯合治療方案可顯著改善患者血液流變學指標,降低患者NIHSS評分,該研究結果與本研究相似。

現代研究表明,腦組織隨缺血缺氧時間延長,氧化應激反應逐步增強,大量自由基生成,可損傷患者腦內血管,影響血腦屏障,并可激活神經膠質細胞,加速神經細胞凋亡,加重腦組織損傷[15]。SOD、GSH-Px均為抗氧化酶,血清水平越高說明患者氧自由基清除能力越強;MDA為脂質過氧化指標,其血清水平與患者腦組織氧自由基含量呈正相關[16]。本研究中聯藥組治療后血清SOD、GSH-Px、MDA水平改善優于單藥組(P<0.05),與腦血流動力學觀察結果相符,說明疏血通聯合替羅非班可顯著改善腦血流動力學,有利于腦組織血流再灌注,減輕因缺血缺氧誘發的氧化應激反應。炎性反應可加重急性腦梗死患者腦水腫,刺激神經細胞凋亡,也是腦梗死后患者腦組織損傷的內在機制之一[17-20]。IL-4、IL-6、TNF-α均為炎性因子,其血清水平與患者炎性反應強度正相關。本研究中聯藥組治療后血清IL-4、IL-6、TNF-α水平低于單藥組(P<0.05),說明疏血通聯合替羅非班可抑制炎性反應。筆者認為,一方面,疏血通中蚓激酶、水蛭素等有效成分可促進腦血流動力學恢復,促使局部炎性因子代謝;另一方面,水蛭素、蚓激酶等成分本身具有一定抗炎作用,因而聯合給藥時抗炎作用更為顯著。

血管內皮功能損傷也是腦卒中發生的重要病理基礎,血管內皮損傷引起的血小板活化是血栓形成重要原因之一[21-22]。vWF、ET-1、ICAM-1均為監測患者血管內皮功能的常用指標,本研究中聯藥組治療后血清vWF、ET-1、ICAM-1水平低于單藥組(P<0.05),說明聯合治療方案對患者血管內皮功能損傷具有一定改善效果。筆者認為這可能與疏血通通過下調炎性因子,延緩炎性反應的促動脈粥樣硬化作用,從而改善患者血管內皮功能有關。聯藥組治療后NIHSS、ADL評分改善優于單藥組(P<0.05),證實聯合給藥方案可減輕患者神經功能損傷,改善其生活自理能力。本研究不良反應總發生率比較,聯藥組與單藥組差異無統計學意義(P>0.05),說明疏血通聯合替羅非班治療方案增效但不明顯增毒,安全性較高。但此次研究納入急性腦梗死病例有限,數據結果可能偏倚較大,后續研究需增加病例完善。

綜上所述,急性腦梗死患者應用疏血通聯合替羅非班治療可改善其腦血流動力學,減輕氧化應激反應及炎性反應,減輕患者血管內皮損傷,恢復其神經功能,且安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

史帝、王暖:設計研究方案、實施研究過程、論文起草;周昊、趙超:實施研究過程、數據收集;燕雨晴:分析數據、論文起草;耿子旸、張錦:論文修改、數據分析