血清白介素-12p70、淀粉樣蛋白A水平變化與慢性阻塞性肺疾病患者并發冠心病的關系

王尚宏,鄭麗琴,王耀勇,趙建玲

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)多發于老年群體,隨著病情進展,可產生全身炎性反應,引起多系統疾病[1]。冠心病(coronary heart disease,CHD)是常見心血管疾病,其發生與機體炎性反應密切相關。COPD患者因機體釋放多種細胞因子和炎性介質,氣道處于慢性炎性反應狀態會使并發CHD的易感因素增加2～3倍[2]。據統計,41%的COPD患者會出現CHD,且COPD并發CHD不僅會增加患者治療難度,還會增加病死風險[3]。白介素(interleukin,IL)-12p70是IL-12的主要活性形式,而IL-12是新型促炎性反應介質,可激活炎性級聯反應[4]。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)可結合高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),參與機體炎性反應[5]。但血清IL-12p70、SAA水平與COPD患者并發CHD的具體關系如何尚缺乏報道,現對其進行研究,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月—2023年5月山西醫科大學附屬汾陽醫院呼吸與危重癥醫學科診治COPD患者150例,其中并發CHD患者58例納入COPD-CHD組,未并發CHD患者92例納入COPD組。2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、飲酒史、冠心病家族史、合并高血壓、合并高脂血癥、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。COPD-CHD組吸煙史比例、糖尿病比例、纖維蛋白原水平高于COPD組(P均<0.05),見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(190419),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 COPD組、COPD-CHD組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:COPD患者符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[6]中COPD診斷標準,因急性加重住院治療;并發CHD患者符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》[7]中冠心病診斷標準。(2)排除標準:①合并哮喘、肺炎等;②腦血管疾病、自身免疫性疾病;③急性冠狀動脈綜合征;④嚴重肝腎功能障礙;⑤急慢性感染性疾病。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清IL-12p70、SAA水平檢測:于患者入院時抽取外周靜脈血4 ml,采用全自動離心機(濟南鑫貝西TD-5M型)離心留取上層血清,采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產的MR-96A全自動酶標儀以酶聯免疫吸附法測定血清IL-12p70、SAA水平,試劑盒由儀器配套提供。

1.3.2 COPD患者病情相關資料搜集:包括COPD病程、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷(modified medical research council,mMRC)分級、慢性阻塞性肺疾病評估測試(COPD assessment test,CAT)評分、COPD分級、肺功能指標[第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、FEV1/FVC、FEV1%]、血氣指標[動脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO2)、氧合指數(oxygenation index,OI)]。

2 結 果

2.1 2組血清IL-12p70、SAA水平比較 COPD-CHD組血清IL-12p70、SAA水平高于COPD組(P均<0.01),見表2。

表2 COPD組與COPD-CHD組血清IL-12p70、SAA水平比較

2.2 2組病情相關資料比較 2組患者COPD病程、FEV1/FVC比較,差異無統計學意義(P>0.05);COPD-CHD組mMRC分級>2級、CAT高評分、COPD分級極重度、PaCO2大于COPD組,FEV1、FVC、FEV1%、PaO2、OI小于COPD組(P均<0.05),見表3。

表3 COPD組、COPD-CHD組病情相關資料比較

2.3 不同血清IL-12p70、SAA水平COPD患者并發CHD發生率比較 根據IL-12p70[60.32(56.22,65.07)]、SAA[29.56(25.85,32.36)]四分位水平分為4個亞組(Q1、Q2、Q3、Q4)。不同血清IL-12p70、SAA水平COPD患者CHD發生率比較,差異有統計學意義(P<0.05)。隨著血清IL-12p70、SAA水平升高,COPD患者并發CHD發生率呈升高趨勢(χ2/P=27.864/<0.001、31.346/<0.001),見表4。

表4 不同血清IL-12p70,SAA水平COPD患者并發CHD發生率比較

2.4 血清IL-12p70、SAA與COPD患者并發CHD的獨立關系分析 以COPD患者是否并發CHD為因變量(是=1,否=0),以血清IL-12p70、SAA為自變量,經Logsitic回歸模型分析發現,血清IL-12p70、SAA升高均是COPD患者并發CHD的獨立危險因素(P<0.01),見表5。

表5 血清IL-12p70、SAA與COPD患者并發CHD的Logistic回歸分析

2.5 血清IL-12p70、SAA預測COPD患者并發CHD的價值分析 繪制血清IL-12p70、SAA預測COPD患者并發CHD的價值ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結果顯示:血清IL-12p70、SAA及二者聯合預測COPD患者并發CHD的AUC分別為0.774、0.759、0.835,二者聯合優于各自單獨預測效能(Z/P=2.180/0.029,2.244/0.025),見表6。

表6 血清IL-12p70、SAA預測COPD患者并發CHD的價值

3 討 論

COPD患者以氣流不完全受限為主要特征,由于患者肺部對有害氣體或有害顆粒異常炎性反應致使病情呈進行性發展。肺部炎性細胞釋放炎性介質通過全身血液循環或肺循環傳遞激活全身中性粒細胞、淋巴細胞,從而誘發系統性炎性反應[8]。已有研究顯示,炎性細胞因子誘發的血管壁慢性炎性反應與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關,可調節血管功能,影響CHD的發生及發展過程[9-10]。但機體炎性細胞因子眾多,關于何種細胞因子更有利于判斷COPD患者CHD發生風險臨床尚無統一意見。探究COPD患者并發CHD的相關機制,探索有價值的生化標志物對COPD患者并發CHD的防治具有重要意義。

IL-12由活化的巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞產生,IL-12p70是IL-12的主要活性形式,其引起的慢性炎性反應能促使血管壁發生炎性改變,直接或間接誘發內皮功能紊亂,導致刺激纖溶酶原激活抑制物mRNA和纖溶酶原激活抑制物的表達,并增加其活性,引起纖溶功能及血液凝血功能障礙,增加血管硬化和血栓形成風險[11]。研究顯示,COPD大鼠血清IL-12水平顯著升高,隨病情治療改善,血清IL-12水平降低[12]。本研究中COPD-CHD組、COPD組血清IL-12p70水平較高,說明COPD患者存在明顯的炎性反應,且COPD-CHD組水平升高更明顯,隨著血清IL-12p70水平升高,COPD患者并發CHD發生率呈升高趨勢(P<0.05)。推測血清IL-12p70可能參與COPD患者并發CHD的過程。IL-12p70是重要炎性介質,其水平異常升高可誘發CHD,相關作用機制可能包括:(1)促使內皮細胞分泌多種趨化因子、黏附分子,促使炎性細胞與血小板黏附,同時刺激炎性細胞向內膜下遷移,促進炎性細胞浸潤,形成冠狀動脈粥樣硬化;(2)刺激基質金屬蛋白酶產生,促進基質蛋白溶解,同時可誘導平滑肌細胞凋亡,減少基質蛋白的產生,抑制膠原修復,導致纖維帽厚度減少,增加斑塊不穩定性;(3)增加血管性血友病因子等分泌,促進肝細胞、脂肪組織、內皮細胞等表達纖溶酶原激活抑制物,導致機體處于高凝狀態,增加冠狀動脈血栓形成風險。

SAA是一種急性時相蛋白,當機體組織受損或出現炎性反應時,其合成和分泌量增加,能促進心肌細胞黏附因子水平上調,增加心肌細胞黏附能力,造成心肌損傷,在心血管疾病中炎性反應變化比C反應蛋白的敏感度更高[13]。閻興月等[14]的研究結果指出,COPD患者SAA水平異常升高,經有效治療后,其水平降低。金勇等[15]在一項老年2型糖尿病伴CHD患者的研究中發現,SAA水平越高,血管細胞黏附分子1、細胞間黏附分子1、高敏C反應蛋白、白介素-6、單核細胞趨化蛋白-1水平越高,高密度脂蛋白膽固醇抗炎能力、抗黏附及血管保護效應越弱。本研究發現,血清SAA水平在COPD組、COPD-CHD組依次升高,且隨著SAA水平升高,COPD患者并發CHD發生率呈升高趨勢。提示SAA在COPD患者發生及病情進展中均發揮了作用。SAA水平升高可促進脂質沉積,導致機體炎性反應加劇,同時SAA與高密度脂蛋白膽固醇結合后對巨噬細胞有極強的親和力,快速將膽固醇脂轉運至巨噬細胞,減少膽固醇脂流出,造成斑塊脂質池內游離膽固醇及膽固醇脂表達激增,增加易損斑塊體積[16-17]。此外,SAA能刺激血管平滑肌細胞增殖,導致機體凝血和纖溶功能失衡,并參與氧化應激反應過程,增加自由基的產生量,加速低密度脂蛋白膽固醇氧化,對內皮細胞產生毒性損害,誘發動脈粥樣硬化,這也是SAA水平升高增加CHD發生風險的原因之一[18]。

考慮到諸多因素與IL-12p70、SAA一起推動COPD患者CHD的發生,本研究對其一般資料及病情相關資料進行對比,發現吸煙史、糖尿病、纖維蛋白原、mMRC分級、CAT評分、COPD分級、PaCO2、FEV1、FVC、FEV1%、PaO2、OI均存在差異,與既往研究有相似之處[19]。吸煙是COPD和CHD的共同危險因素,煙草燃燒釋放的尼古丁可誘發血管內皮功能障礙,致使血管結構及功能改變,可增加COPD患者并發CHD風險[20]。高血糖不僅會導致內皮衍生的一氧化氮減少,損害血管內皮細胞功能,還能造成血小板功能障礙,增加血栓形成風險,增加CHD易感性。纖維蛋白原升高會增加血液黏稠度,誘導紅細胞聚集,減緩血流速度,加速動脈粥樣硬化[21]。此外,COPD患者肺功能減低、缺氧均會通過炎性反應、氧化應激反應、增加泡沫細胞等增加CHD發生風險。本研究經Logistic回歸模型分析發現,血清IL-12p70、SAA升高均是COPD患者并發CHD的獨立危險因素,證實IL-12p70、SAA均參與COPD患者并發CHD的過程。進一步經ROC曲線分析顯示,血清IL-12p70、SAA聯合預測COPD患者并發CHD的AUC為0.835,優于各自單獨預測效能,敏感度為0.776,特異度為0.804,提示可通過檢測血清IL-12p70、SAA判斷COPD患者CHD的發生風險,為臨床防治提供指導。

綜上所述,血清IL-12p70、SAA均為COPD患者并發CHD的獨立危險因素,尤其是當血清IL-12p70水平>62.76 ng/L,SAA水平>29.26 mg/L時,應及時制定科學有效的防治方案。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王尚宏:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;鄭麗琴:進行統計學分析,論文指導;王耀勇:提出研究思路,分析試驗數據,論文審核;趙建玲:實施研究過程,資料搜集整理,論文修改