COPD合并肺源性心臟病患者血清ICOS、ICOSL水平變化及臨床意義

錢王燕,虞鳴娟,陳訪,李妍妍,張賽,葛小寧,陳潤祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是肺源性心臟病(pulmonary heart disease,PHD)的主要病因,隨著COPD急性加重,心血管功能障礙愈明顯[1]。研究認為PHD是對肺動脈高壓的不適應反應,COPD介導的慢性缺氧和內皮功能障礙可促使肺動脈遠端血管收縮和重構,肺血管阻力增加,右心衰竭和死亡[2]。誘導性共刺激分子(inducible costimulator,ICOS)是CD28共刺激分子家族的第3個成員,誘導性共刺激分子配體(inducible costimulator-ligand,ICOSL)是ICOS的配體,ICOS/ICOSL通路促進T細胞活化和效應反應[3]。研究顯示肺動脈高壓患者血清ICOS、ICOSL水平顯著增高[4],ICOS/ICOSL通路可能參與肺動脈病變過程。本研究擬檢測COPD患者血清ICOS、ICOSL水平,分析其與PHD的關系,旨在明確ICOS、ICOSL是否可作為檢測COPD患者PHD的潛在生物標志物,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年6月—2023年2月上海交通大學醫學院蘇州九龍醫院心內科收治COPD患者172例,根據是否合并PHD將患者分為合并PHD組(82例)和COPD組(90例)。合并PHD組:男51例,女31例,年齡56～77(65.02±7.02)歲;體質量指數22～26(24.71±1.05)kg/m2;吸煙史53例,飲酒史41例;COPD病程3～9(6.24±1.74)年;基礎疾病:高血壓50例,糖尿病46例,高脂血癥41例。COPD組:男59例,女31例,年齡58～76(65.62±6.27)歲;體質量指數23～27(24.86±1.21)kg/m2;吸煙史59例,飲酒史49例;COPD病程4～10(6.51±1.85)年;基礎疾病:高血壓56例,糖尿病49例,高脂血癥45例。2組性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、COPD病程、基礎疾病比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(倫審〔2020〕32號),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 PHD診斷標準參考《內科學》中相關診斷標準[5]。(1)納入標準:①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標準[6];②年齡18歲以上。(2)排除標準:①閉塞性細支氣管炎、肺結核、肺間質纖維化、支氣管擴張、支氣管哮喘患者;②先天性心臟病、冠心病、瓣膜性心臟病和心肌病;肺動脈高壓、左心疾病、慢性血栓栓塞和其他引起肺動脈高壓的疾病;③肺動脈瓣或右室流出道的狹窄;④合并血液病、肝病、腎病和腫瘤的患者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 肺動脈高壓、心功能分級評估標準:患者平臥,以EPIQ7C超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司),X5-1 探頭頻率為2.5～4.0 MHz,脈沖多普勒或連續多普勒測量三尖瓣反流速度,根據多普勒公式獲得右房與右室間收縮期最大壓力差(跨瓣壓差),跨瓣壓差+右房壓=心臟超聲測量肺動脈收縮壓(PASP) 。根據PASP將PHD患者分為輕度亞組(30～50 mmHg,21例)、中度亞組(51～70 mmHg,37例)和重度亞組(≥71 mmHg,24例)[7]。根據NYHA分級[8]將PHD患者分為Ⅰ～Ⅱ級亞組(44例)、Ⅲ～Ⅳ級亞組(38例)。

1.3.2 血清ICOS、ICOSL檢測:COPD患者入組后次日晨均采集靜脈血3 ml注入真空試管,室溫下靜置約60 min,取上層液離心留取上清液-80℃保存。以VarioskanLUX酶標儀(美國賽默飛公司),采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清ICOS、ICOSL水平,ICOS試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司,ICOSL試劑盒購自上海撫生實業有限公司。

2 結 果

2.1 2組血清ICOS、ICOSL水平比較 合并PHD組血清ICOS、ICOSL水平高于COPD組(P<0.01),見表1。

表1 合并PHD組、COPD組血清ICOS、ICOSL水平比較

2.2 不同肺動脈高壓程度PHD患者血清ICOS、ICOSL水平比較 血清ICOS、ICOSL、PASP水平比較,重度亞組>中度亞組>輕度亞組(P均<0.01), 見表2。

表2 不同肺動脈高壓程度PHD患者血清ICOS、ICOSL水平及PASP比較

2.3 不同心功能分級PHD患者血清ICOS、ICOSL水平比較 血清ICOS、ICOSL水平比較,Ⅲ～Ⅳ級亞組均高于Ⅰ～Ⅱ級亞組(P<0.01),見表3。

表3 不同心功能分級PHD患者血清ICOS、ICOSL水平比較

2.4 血清ICOS、ICOSL水平與PASP、NYHA分級的相關性 PHD患者血清ICOS、ICOSL水平與PASP、NYHA分級均呈正相關(P<0.01),見表4。

表4 PHD患者血清ICOS、ICOSL水平與PASP、NYHA分級的相關性

2.5 血清ICOS、ICOSL診斷COPD患者合并PHD的價值分析 繪制ICOS、ICOSL診斷COPD患者合并PHD的價值ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結果顯示:血清ICOS、ICOSL及二者聯合診斷COPD患者合并PHD價值的AUC分別為0.780、0.723、0.926,二者聯合優于各自單獨預測效能(Z=4.021、5.194,P均<0.001),見表5和圖1。

圖1 血清ICOS、ICOSL診斷COPD患者合并PHD的ROC圖

表5 血清ICOS、ICOSL診斷COPD患者合并PHD的效能

3 討 論

目前的研究結果顯示COPD是PHD的主要病因,約占87%[9],肺動脈高壓是COPD演變為PHD的關鍵因素,持續的慢性缺氧引起內皮型一氧化氮合酶和前列環素合酶表達下調,內皮素-1合成增加,導致肺血管異常收縮和肺動脈高壓,長期肺動脈高壓影響下肺動脈平滑肌增生,纖維肌內膜增厚,發生肺血管重塑,肺血管阻力增加,繼而引起右心室代償性肥厚和擴張,隨著病情的發展右心室逐漸發生失代償,最終引起PHD[10]。研究顯示免疫炎性反應可驅動內皮損傷、血管張力調節受損和增殖性血管病變,與肺動脈高壓密切相關[11],肺動脈高壓患者和動物模型肺血管均可觀察到不同程度的血管周圍炎性細胞浸潤,包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和肥大細胞,肺動脈高壓患者外周血中也可檢測到炎性細胞因子水平升高,表明免疫炎性反應可能參與肺動脈高壓的病理過程[12]。

ICOS是一種T細胞受體,在T細胞活化后表達上調,與其配體ICOSL結合調節免疫反應,對T細胞增殖分化、細胞因子的產生和T細胞依賴的B細胞反應至關重要[13]。在T細胞增殖分化方面,ICOS介導T細胞共刺激導致效應細胞因子如IL-4和IL-10的產生,也可小幅度刺激IL-2、干擾素(IFN)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)-α的產生,在輔助性T細胞(Th)2應答中發揮比Th1應答更重要的作用。ICOS還影響濾泡輔助性T細胞、Th17細胞和調節性T細胞的擴增,阻斷ICOS可抑制Th17分化,減輕炎性反應[14]。ICOSL作為ICOS的配體,廣泛表達于樹突細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞、成纖維細胞、上皮細胞和血管內皮細胞等多種類型細胞中,在抗原應答過程中誘導和傳遞ICOS介導的T細胞共刺激信號,增強細胞因子IL-10和IL-23分泌、Ⅰ類MHC的抗原交叉呈遞、樹突細胞與內皮細胞的黏附以及趨化因子的遷移功能,還可促使內皮細胞與多形核白細胞之間黏附[13]。

本研究發現合并PHD組血清ICOS、ICOSL水平增高,且隨著肺動脈高壓和心功能分級的增加而增加,表明兩者可能也參與COPD向PHD的進展過程。ICOS、ICOSL表達改變可導致免疫功能障礙,與自身免疫性疾病、惡性腫瘤、肝肺疾病等有關,研究顯示多發性骨髓瘤患者外周血中sICOS和sICOSL水平升高,并且與腫瘤負荷增加,Durie-Salmon晚分期,總生存率低下相關[15]。在哮喘小鼠模型中,先天淋巴樣細胞(ILC2)表面表達的ICOSL與調節性T細胞(Treg)表面表達的ICOS相互結合和作用調節Treg-ILC2間平衡,ICOS過表達可促使ILC2活化,誘導Th2型免疫反應和哮喘[16]。CD8+T淋巴細胞通過ICOS/ICOSL介導的信號傳導,修復急性肝損傷組織,促使肝臟愈合[17]。ICOS/ICOSL免疫調節軸還參與肺結節病的活動和消退過程,與健康人群相比,肺結節病患者外周血單核細胞中ICOSL表達顯著升高[18]。ICOS、ICOSL參與COPD合并肺源性心臟病的機制尚不清楚,推測ICOS/ICOSL軸激活可能通過促使肺動脈高壓導致COPD患者發生PHD。首先,ICOS過表達導致促炎(IFN-γ、IL-17)和促纖維化(IL-4)細胞因子合成,引起成纖維細胞活化增殖和細胞外基質合成增加[19-20],導致肺血管纖維化和重塑,促使肺動脈高壓形成。其次,表達ICOS的T細胞直接與表達ICOSL的內皮細胞相互作用,促使血管炎性細胞浸潤,引起血管內皮損傷和功能障礙,另外在氧化和炎性反應等應激刺激下ICOS/ICOSL通路被激活,上調內皮細胞上ICOS、ICOSL表達,從而引起T細胞炎性反應和血管內皮功能障礙[21],繼而發生血管張力調節受損和增殖性血管病變,并最終發展為肺動脈高壓和PHD。

ROC曲線分析顯示血清ICOS、ICOSL對于診斷COPD發生PHD具有較高的價值,表明檢測血清ICOS、ICOSL水平可鑒別COPD合并PHD的風險,聯合ICOS、ICOSL后診斷效能明顯提高,提示臨床可通過檢測血清ICOS、ICOSL的變化識別PHD高危患者。

綜上所述,COPD合并PHD患者血清ICOS、ICOSL水平顯著增高,且與肺動脈高壓以及心功能分級增加有關,聯合檢測血清ICOS、ICOSL水平可評估COPD患者肺動脈高壓嚴重程度和心功能減退情況,識別COPD患者發生PHD風險。ICOS、ICOSL可能在PHD的發展中具有致病作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

錢王燕:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;虞鳴娟:提出研究思路,論文審核;陳訪:實施研究過程,資料搜集整理;李妍妍:實施研究過程,參與撰寫;張賽:進行統計學分析;葛小寧:實施研究過程,數據分析整理;陳潤祥:論文修改