Schimke免疫—骨發(fā)育不良1例并文獻復習

童桂霞,王興翠,潘艷艷,王雪,張海美,張洪霞

患兒,男,8歲,因“發(fā)現(xiàn)尿蛋白4 d”于2023年2月6日入院?；純哼M食欠佳,偶有惡心、嘔吐;尿色淡黃,可見泡沫尿,無肉眼血尿;無其他不適癥狀?；純鹤杂资秤?生長發(fā)育遲緩,身高、體質(zhì)量均明顯低于同齡兒,智力、語言、運動發(fā)育正常;平素體質(zhì)弱,易患感冒;否認家族遺傳史。為進一步診治入院。體格檢查:身高120 cm,體質(zhì)量22 kg,神志清楚;軀干部皮膚散在直徑2～7 mm咖啡牛奶斑,皮膚彈性好,全身無浮腫;心肺查體未見明顯異常,腹軟,肝脾肋下未觸及異常。實驗室檢查:血肌酐79.2 μmol/L,血白蛋白25.2 g/L,TC 6.67 mmol/L,LDL-C 3.87 mmol/L;尿常規(guī):蛋白(+++),24 h尿蛋白定量4 435.63 mg/24 h(>150 mg/24 h),余正常;T淋巴細胞亞群檢測 CD3 25.1%、CD4 12.9%、CD8 9.36%,均偏低,CD4/CD8比值1.38;免疫球蛋白IgG 2.71 g/L,IgA、IgM均正常;血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、血脂四項、甲狀腺功能五項、尿篩查、血串聯(lián)質(zhì)譜檢查均無明顯異常。影像學檢查:脊柱側(cè)位X線片、骨盆正位片、四肢長骨X線片、頭顱MR、磁共振血管造影、磁共振靜脈成像、胸部CT、心臟彩色超聲均無明顯異常;泌尿系超聲檢查結果示雙腎形態(tài)大小尚可,右腎大小約8.8 cm×4.4 cm,左腎大小8.1 cm×4.0 cm;雙腎彌漫性病變,腎皮質(zhì)回聲增強,皮髓質(zhì)分界不清,雙側(cè)集合系統(tǒng)未見明顯分離及光團;雙側(cè)輸尿管無擴張。腎臟穿刺病理檢查結果示腎小球形態(tài)呈局灶節(jié)段性硬化改變,灶性急性腎小管損傷并慢性腎小管—間質(zhì)炎性反應(圖1)?；?qū)W檢查:送檢樣本SMARCAL1基因有1個純合突變:c.2459G>A(exon16,NM_014140),導致氨基酸改變p.R820H,為錯義突變,該突變來自患兒父母雙方(圖2)。根據(jù)患兒相關癥狀及檢查結果,確診為Schimke免疫—骨發(fā)育不良。

圖1 患兒腎臟穿刺病理結果(HE染色,×400)

圖2 患兒及其父母基因序列

該患兒入院后因主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥,給予足量激素(2 mg·kg-1·d-1)及其他對癥支持治療,口服足量激素治療6周后逐漸停用激素,動態(tài)監(jiān)測尿蛋白及腎功能變化,目前隨訪中。

討 論Schimke免疫—骨發(fā)育不良(Schimke immuno-osseuos dysplasia,SIOD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病,患病率低于百萬分之一[1]。SIOD臨床表現(xiàn)為激素耐藥型腎病綜合征、進行性腎功能不全、反復感染、身材矮小、發(fā)作性腦缺血、甲狀腺功能減退、脊椎骨骺發(fā)育不良、自身免疫性疾病、面部畸形以及皮膚色素沉著等[2]。

SIOD的病因與發(fā)病機制尚不完全清楚,但經(jīng)分子遺傳學研究證實SIOD與SMARCAL1基因突變相關[3]。該基因位于染色體2q34-q36,含有18個外顯子,編碼954個氨基酸,該基因編碼蛋白為SNF2亞家族的成員,該家族在基因調(diào)控,DNA復制、重組、甲基化和基因修復過程中介導DNA核小體結構重組。SMARCAL1是一種編碼未知功能的染色質(zhì)重塑蛋白基因[4]。其主要有調(diào)節(jié)軟骨細胞、淋巴細胞和維持心臟細胞的作用。本例患兒檢測到SMARCAL1基因有1個純合突變:在2459號核苷酸由鳥嘌呤G變?yōu)橄汆堰蔄(c.2459G>A)的純合突變,導致第82號氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸(p.R820H),該突變來自患兒父母雙方。

SIOD主要臨床表現(xiàn)有:(1)特殊面貌及身材矮小。寬而低的鼻梁,鼻尖呈球狀,細或者粗的頭發(fā);皮膚色素沉著多見于軀干;眼部異常;不成比例的矮小身材(頸部和軀干短小),腰椎前凸,腹部突出。還可伴有動脈粥樣硬化、動脈內(nèi)彈力層的局灶性增厚及劈裂等,嚴重時可導致心肌梗死。其中部分SIOD患兒伴有進行性雙側(cè)狹窄閉塞性動脈病變,臨床表現(xiàn)為兒童復發(fā)性腦卒中[5]。該患兒生后即有生長發(fā)育遲緩與該病相符合。(2)骨骼發(fā)育異常。脊椎通常為卵圓形,股骨頭骨骺小而畸形,髖臼窩變淺。(3)進行性加重的腎衰竭。該病主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、低白蛋白血癥等腎病綜合征表現(xiàn),腎臟病理顯示為局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)。SIOD患者中的FSGS通常在1～14歲被發(fā)現(xiàn),并在短期內(nèi)導致終末期腎病[6]。有報道顯示 SIOD患兒出現(xiàn)腎臟疾病的中位年齡為4.5歲,而進展到FSGS或腎臟由輕微病變發(fā)展到終末期腎病的中位年齡為8.7歲[2]。該患兒以蛋白尿起病,病理結果為FSGS。(4)T淋巴細胞缺乏,通常為CD4和CD8降低。80%的SIOD患者存在T淋巴細胞缺乏,其與胸腺T細胞生成減少一致[7]。該患兒多次查T淋巴細胞亞群,CD4及CD8均偏低,與相關研究一致。

SIOD患者目前仍無有效的治療方法,最重要的死因包括感染、腦卒中、充血性心力衰竭、肺動脈高壓、腎功能衰竭、器官移植并發(fā)癥、淋巴增生性疾病、胃腸并發(fā)癥、呼吸衰竭、骨髓衰竭、非霍奇金淋巴瘤、胰腺炎等[8]。隨著腎移植和透析技術的發(fā)展,該疾病患兒的生存時間也得到了一定時間的延長。有證據(jù)表明,腎功能衰竭發(fā)生的時間也可以預測疾病的預后[9]。

綜上所述,對于一些臨床表現(xiàn)不典型或激素耐藥型腎病綜合征,同時伴有生長發(fā)育落后、骨骼異常、皮膚咖啡斑等多系統(tǒng)疾病患兒應考慮SIOD,但由于該病發(fā)病率低,且對該病的認識不足,故臨床診斷存在困難,盡早行基因檢測,防止誤診。