烏司奴單克隆抗體治療克羅恩病的短期臨床療效及影響因素

王芮 劉嫦欽 張萃 楊清露 楊嬌蘭 殷鵬云李曉輝 孫永順 劉占舉 孫曉敏

1同濟大學附屬上海市第十人民醫院（上海 200072）；2上海中醫藥大學附屬市中醫醫院（上海 200071）

克羅恩?。–rohn's disease CD）是一種累及消化道的免疫介導的慢性炎癥性疾病［1］，以反復發作的腸道潰瘍為主要特征。病情遷延不愈、持續進展常導致腸道毀損性病變，出現嚴重的并發癥，極度影響患者的生活質量［2-4］。目前尚無治愈CD的方法，治療的主要目的是誘導和維持疾病緩解，防止不可逆的胃腸道損害，延緩或減少甚至避免手術，以維護良好的消化道結構和功能狀態。藥物治療主要包括激素、免疫抑制劑、腸內營養和生物制劑等［5］，生物制劑的應用極大改變了CD 患者的藥物治療結局，其中廣為應用的為抗腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha， TNF-α）單抗。烏司奴單抗（ustekinumab， UST）通過阻斷促炎細胞因子IL-12/IL-23p40 有效抑制結腸炎癥發生，誘導活動期CD 患者病情緩解［6-7］。UST 于2020 年5 月獲批中國CD 治療適應證，用于傳統治療或抗TNF-α 應答不足、失應答或無法耐受的成年中重度CD 的治療。由于UST 在我國獲批使用的時間較短，絕大部分UST 治療CD 的臨床研究及相關數據均來源于國外，以國人為中心開展的臨床研究鮮有報道。因此，本研究回顧性收集了于上海市第十人民醫院消化科初次使用UST 的CD 患者臨床資料，分析UST 的臨床療效，以期為中國CD 患者治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象采用回顧性隊列研究方法。收集2020 年12 月至2022 年10 月在上海市第十人民醫院消化科使用UST 治療的CD 患者。納入標準：（1）根據專家共識意見［8］，明確診斷為CD；（2）年齡18～75 歲；（3）UST 使用不少于16 周。排除標準：（1）因非療效原因于16 周內停止用藥；（2）首次UST 使用不在本院；（3）治療不規律；（4）臨床資料不全或隨訪脫失。記錄的患者資料包括：確診時年齡、性別、病程、發病年齡、疾病部位、疾病行為、既往治療、聯合治療、既往使用生物制劑種類、首次及第8/16 周的克羅恩疾病活動指數（Crohn's disease activity index， CDAI）評分、首次及復查內鏡的克羅恩簡化內鏡評分（simple endoscopic score for Crohn's disease， SES-CD）及術后患者的Rutgeerts評分。本研究通過上海市第十人民醫院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署UST 治療知情同意書（SHSY-IEC-4.1/21-100/01）（倫理號：23K11）。

1.2 藥物治療納入患者均為首次靜脈使用UST，具體方案為：體質量≤ 55 kg 者，靜脈UST 260 mg；> 55 kg 且≤ 85 kg 者，靜脈UST 390 mg；> 85 kg 者，靜脈UST 520 kg（約6 mg/kg）。此后每8 或12 周皮下注射UST 90 mg?；颊咴诰S持治療期間根據臨床醫生判斷決定是否需要進行優化治療，即第二次用藥采用皮下還是靜脈，以及治療間隔時間是否需要調整。

UST 一線治療定義為患者首次應用的治療CD的生物制劑類藥物為UST；非一線治療定義為既往使用過其他生物制劑類藥物。

1.3 結局指標主要結局指標為UST 使用第8 周和16周的臨床緩解率和應答率。CDAI評分≤ 150分為臨床緩解，CDAI 評分較上次下降≥ 70 或雖下降＜ 70 分，但治療后總分≤ 150 分為臨床應答［9］。次要結局指標為篩選可能影響UST 臨床緩解的影響因素。于我院16 周左右復查內鏡的患者評估內鏡緩解率，未手術患者的內鏡緩解定義為SES-CD≤ 4 分，手術患者的內鏡緩解定義為Rutgeerts 評分i0-i1。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0 進行統計分析。計數資料應用頻數和百分比或構成比描述；分類變量間的組間比較（率或構成比的比較）使用χ2檢驗或Fisher 精確值檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料采以四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗。均以雙側P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征隨訪截止時間為2023年5月，平均隨訪時間為7.8 個月。研究共納入91 例CD患者。其中男53例（58.2%），女38例（41.8%）；確診時年齡為（30.2±12.3）歲；平均病程為（7±0.8）年；CDAI 評分為235.5±68.3；確診時年齡＜ 17 歲的有12 例（13.2%），17～40 歲的有63 例（69.2%），>40 歲的有16 例（17.6%）；疾病部位為末端回腸型的有11 例（12.1%），結腸型的有16 例（17.6%），回結腸型的有63 例（69.2%），累及上消化道的有1例（1.1%）；疾病行為中為非狹窄非穿透病變的有41例（45.1%），狹窄型30例（33.0%），穿透型8例（8.7%）；合并肛瘺患者5例（5.5%），合并腸瘺者2例（2.1%），肛瘺術后患者31 例（83.4%）。既往使用過1 種生物制劑的有54 例（59.3%），使用過2 種生物制劑的有12例（13.2%）；UST一線治療有25例（27.5%），非一線治療為66 例（72.5%）；既往使用過抗TNF-α的有46 例（50.5%），使用過維得利珠單抗的有15例（16.5%），既往行手術治療的有32例（35.2%）；聯合5-氨基水楊酸制劑應用的有11 例（12.1%），聯合激素的有4 例（4.4%），聯合硫唑嘌呤的有4 例（4.4%），聯合抗TNF-α 的有3 例（3.3%）；聯合維得利珠單抗的有1例（1.1%）?；颊叩赜蚍植家妶D1。

圖1 患者地域分布情況Fig.1 Geographical distribution of patients

2.2 臨床緩解及應答率納入患者8/16 周的臨床應答率為分別為61.5%、71.4%，8/16 周臨床緩解率分別為45.0%、54.9%。

2.3 內鏡緩解率56 例患者在16 周左右于我院復查內鏡，其中23 例達到內鏡緩解，內鏡緩解率為41.1%。

2.4 影響因素的單因素分析納入8/16 周臨床緩解的單因素COX 分析變量如下：性別、年齡、病程、初次使用UST 時CDAI 評分、發病部位、疾病行為、發病年齡、是否手術、UST 治療是否一線、前期是否使用抗TNF-α 類藥物、前期是否使用維得利珠單抗、是否合用激素、是否合用免疫抑制劑、瘺（包括肛瘺、肛瘺手術史、腸瘺）。結果如表1、2 所示，疾病行為（P= 0.039）、瘺（P= 0.010）與8 周的臨床緩解相關，差異有統計學意義；在16 周臨床緩解中，僅提示瘺有統計學差異（肛瘺：P= 0.001，肛瘺手術史：P= 0.001，腸瘺：P= 0.002）。將UST 是否作為一線治療、患者是否手術兩個影響因素單獨進行與8/16 周臨床緩解相關的單因素分析，結果如圖2 所示，差異無統計學意義（P> 0.05）。

圖2 影響因素的單因素分析Fig.2 Univariate analysis of influencing factors

2.5 影響因素的多因素分析多因素COX 回歸分析結果如表1、2 所示。有肛瘺手術史相較于無瘺者是CD 患者8 周臨床緩解的獨立性保護因素（HR= 0.04，95%CI：0.00～0.38；P= 0.005）。狹窄型病變相較于非狹窄非穿透性病變，是CD 患者16 周臨床緩解的獨立危險因素（HR= 1.75，95%CI：1.08～2.84；P= 0.023）；有肛瘺手術史者與無瘺患者相比，是16 周臨床緩解的獨立保護性因素（HR= 0.04，95%CI：0.01～0.34；P= 0.003）。

3 討論

本研究結果顯示UST 治療CD 的8/16 周臨床緩解率分別為45.0%、54.9%，臨床應答率分別為61.5%、71.4%，與2022 年一項來源于西班牙的回顧性、多中心研究［10］結果相似（8/16 周的臨床緩解率分別為44.0%、56.1%；8/16 周臨床應答率為57.6%、70.2%）。UST 能夠使CD 患者在8/16 周獲得較高的臨床應答率，和接近一半左右的臨床緩解率，表明UST 在中國人群中同樣具有較好的臨床療效。本研究結果提示，存在肛瘺個人史者相比于無瘺者是影響UST 治療CD 臨床緩解的獨立保護性因素，即既往有肛瘺，現已治愈的CD 患者更易從UST 治療中獲益。狹窄型病變相較于無狹窄者是UST 治療CD 16 周臨床緩解的獨立危險性因素。研究結果提示有肛瘺個人史的CD 患者可以優先選擇UST 單抗，而存在狹窄型病變的CD 患者應謹慎應用UST 單抗。

一項發表于2023 年的來自美國的回顧性臨床研究［11］表明，在有瘺管的CD 患者中UST 的臨床有效性強于維得利珠單抗，因其停藥率較低。結果與本研究結果有相似之處，為臨床UST 治療CD 的適宜人群選擇提供了科學依據，但是兩項研究均為小樣本量的研究，未進一步進行的機制的探討。另外一項研究［12］表明，UST 谷濃度超過2.11 μg/mL與肛瘺臨床緩解的相關性較高。我們推測既往存在肛瘺個人史患者對UST 應答較好的原因，可能的原因為肛瘺的發生激活了體內炎癥因子，特別是IL-12/23，而UST 是通過阻斷該途徑發揮治療CD 的作用，因此該類人群使用UST 獲益較大，需通過實驗驗證以上推測是否成立。狹窄型相比于無狹窄者，已發生梗阻等并發癥，其疾病程度更為嚴重，研究結果提示該類患者應避免使用UST，是否會導致疾病進展如梗阻加重，目前仍不明，因此需延長隨訪時間，并增加樣本量獲取臨床數據進行分析評估。本研究納入的91 例患者中，僅有56 例在16 周左右至我院復查內鏡，其余患者內鏡資料不詳，因此無法評估其內鏡緩解程度。復查內鏡患者的16 周內鏡緩解率為41.7%，與2022 年一項來自多個國家的多中心、回顧性研究［13］結果相似（45.2%）。但本研究結果未包括所有納入患者，存在一定偏倚，提示我們宣教患者復診的必要性和重要性。

一項研究［14］評估了8 724 例CD 患者用藥的長期持續性，1 年時，超過3/4 的患者仍在接受UST治療，4 年時有超過一半的患者繼續使用該藥，說明了該藥的有效性和安全性較好。目前，UST 治療CD 的臨床研究及數據多數來源于國外，由于該藥在我國獲批時間短，基于中國人數據的相關研究少之又少［15-18］，這也是進行本研究的初衷。結果顯示是否行手術治療，UST 是否一線治療，既往使用抗TNF-α 單抗、維得利珠單抗，合并激素、免疫抑制劑等與UST 治療CD 的8/16 周臨床緩解均無明顯相關性。有研究［19］表明既往應用過生物制劑抗TNF-α 單抗、維得利珠單抗的患者，再應用UST 具有較低的內鏡緩解率。另有研究［20］表明UST 單抗與抗TNF-α 單抗在CD 患者治療中的作用相當，優于其他類型生物制劑。2021 年TURSI等［21］進行的一項關于UST 療效和安全性的真實世界研究中，發現UST 作為三線治療（即既往使用過抗TNF-α 單抗和維得利珠單抗）、糞鈣衛蛋白≥ 200 μg/g 的CD 患者其臨床緩解較低。2022 年PARRA 等［22］進行的一項基于巴西人群的UST 治療CD 臨床研究提示，UST 作為一線或非一線治療CD 其臨床緩解率無明顯差異。但是影響UST治療CD 療效的臨床相關因素，國內外學者的研究結果并不完全一致，尚有待進一步探討。有研究［23］指出UST 和抗TNF-α 單抗作為二線治療其臨床療效沒有差異。在一項前瞻性的、觀察性研究［24］中得出UST 和抗TNF-α 單抗頭對頭比較顯示出相似的誘導效果。2023年的一項meta分析提示，UST 是治療IBD 的有效藥物，具有良好的安全性。盡管東方國家尚未進行隨機對照試驗，但根據現有數據，UST 對CD 患者的有效性并不低于西方國家［25］。

本研究的新穎之處在于目前國內鮮有關于UST 治療CD 的臨床研究報道。且提出有肛瘺個人史的CD 患者推薦應用UST 單抗，具有狹窄型病變的患者需謹慎應用UST 單抗?；颊呒韧欠裥惺中g治療，以及UST 一線或非一線應用，均對臨床緩解無明顯影響。我們的研究首次提出該結論，這也會今后的研究提供了方向。研究難以避免的存在不足之處。首先，盡管本中心病源多來自全國各地（圖1），但仍為單中心研究，結果存在一定偏倚。其次，由于部分數據缺失，未進行內鏡緩解及應答率的分析。再者，隨訪時間較短，僅進行了第8 周和第16 周的臨床緩解率與應答率分析。盡管如此，本研究是基于中國人群的分析，這在目前為數尚少，研究結果為UST 治療CD 提供了一定的數據支持。仍需在多中心、大樣本、前瞻性的臨床試驗中進一步驗證，以夯實結果的可靠性。

【Author contributions】WANG Ri designed the study， performed the experiments and wrote the article.ZHANG Cui， YANG Qinglu，YANG Jiaolan， YIN Pengyun， LI Xiaohui performed the experiments.LIU Zhanju， SUN Yongshun， LIU Changqin revised the article.SUN Xiaomin designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.