重金屬鎘誘導雄性生殖功能損傷的機制

王聯通 任枚琪 溫麗琴 史瀟 全松

1南方醫科大學南方醫院生殖中心（廣州 510515）；2南方醫科大學第一臨床醫學院（廣州 510515）

鎘是人體的非必需重金屬元素，主要通過食物、飲水、粒子吸入等方式進入體內。由于其排泄率很低，生物半衰期長達20～40 年，進入人體后常蓄積于肝臟、骨骼、腎臟、大腦、心臟和睪丸，造成多種器官功能的損傷［1］。隨著我國工業化和城市化步伐的加快，土壤、水域以及空氣鎘污染現象日趨嚴重［2］。鎘污染的加劇導致人群鎘暴露水平增加，由此所帶來的健康問題不容忽視。目前隨著研究技術與方法的創新，越來越多的研究證據表明鎘暴露會從多方面影響雄性生殖功能，然而其致病機制復雜，多個通路作用其中且尚未完全闡明，治療效果也并不理想。本文對鎘暴露所致的雄性生殖功能損傷及其相關的分子機制進行了回顧和綜述，旨在系統總結和歸納現有研究結果，為更深入的機制研究與治療靶點提供思路。

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1 鎘暴露對雄性生殖系統的毒性作用

1.1 鎘暴露對睪丸的影響與其他臟器相比，睪丸更易遭受鎘離子的損傷，其原因是鎘的絡合蛋白金屬硫蛋白（metallothionein， MT）基因在睪丸中表達不足［3］，MT 是一類富含半胱氨酸的低分子多肽，其巰基（SH）能螯合有毒重金屬，將之排出體外，實現解毒作用。MT 合成不足可導致睪丸游離鎘離子（Cd2+）水平升高，進而抑制多藥耐藥蛋白1b（Mdr1b）轉錄過程。Mdr1b作為ATP 結合盒式蛋白外排轉運體家族的一員，介導睪丸毒素外排。核轉錄因子Y-α（Nfya）是一種進化上高度保守的轉錄因子，協助Mdr1b 啟動子激活，鎘通過減少Nfya 在Mdr1b 核心啟動子區域的CCAAT 盒中的募集來抑制Mdr1b 轉錄，抑制毒素外排，最終通過損傷血睪屏障（blood-testis barrier， BTB）、生精細胞、間質細胞、血管內皮細胞等方式影響雄性生殖功能［4-7］。其中支持細胞在鎘暴露后細胞空泡增加，內質網擴張，線粒體腫脹，緊密連接（tight junction， TJ）相關蛋白合成受阻，進而影響睪丸BTB的組裝［8］。BTB 受損后又可導致血管水腫、出血、擴張和血栓形成［4］，繼而引發睪丸組織水腫、缺血和壞死，并損傷睪丸生精功能［4，8］。此外鎘暴露后睪丸間質水腫，間質細胞功能受損，睪酮分泌及合成受到抑制［9］。長期鎘暴露后，由于氧自由基產生增加，氧化損傷水平加劇，可導致睪丸萎縮、重量下降。生精細胞大規模變性和丟失，生精上皮高度和直徑縮小，間質細胞間隙增大，生精小管萎縮、空泡化，支持細胞脫落等病理損傷，繼而引發精子生成能力的減退［5，9-12］。

1.2 鎘暴露對附睪的影響附睪是精子儲存及成熟的重要器官。附睪組織主要由主細胞和基細胞組成。其中主細胞負責合成和分泌多種蛋白質及脂質，從而使精子獲得運動能力，并最終成熟。基細胞則被認為是成熟組織中固定的巨噬細胞，在上皮內發揮局部免疫防御及調節主細胞分泌的作用［13］。鎘離子能夠在附睪中累積，通過破壞細胞連接，從而損傷血附睪屏障，并造成精子活力的不足［5］。研究表明，鎘暴露大鼠的附睪小管直徑顯著增大，上皮細胞壞死與減少、間質水腫，間質間隙擴大，主細胞與基細胞間缺少黏附，并伴有單核細胞浸潤，尾部區域精子頂體附著不良［5，14］。附睪主細胞胞質疏松明顯，致密小泡增加，胞質中累積大量脂滴，胞質變性［14］，進一步影響精子運動能力的獲得，從而影響男性精子功能。

1.3 鎘暴露對精子的影響由于鎘暴露能夠損傷雄性睪丸及附睪功能，導致生精上皮和主細胞超微結構破壞，其直接結果便是導致精子數量、運動參數及正常形態的降低。大量臨床及動物研究［8，11，15-16］均直接證實了這一結論。其中鎘暴露與精子運動參數的下降還存在著劑量效應關系［17］。而鎘暴露對精子形態的損傷主要表現為精子頭部、中段和尾部的大體形態異常［15］。鎘暴露后精子的超微結構同樣會受到損傷，精子發生染色質濃縮，DNA 斷裂，核膜皺縮，染色質濃縮，頂體膜受損等改變［18-19］。鎘暴露會導致精子DNA 碎片化指數（DNA fragmentation index， DFI）增高［16］，精子頂體率下降［20-21］，從而影響受精和妊娠［22］。

采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用率表示，進行卡方分析，計量資料采用均數±標準差表示，進行t檢驗，多組間計量資料比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 鎘的雄性生殖系統毒性作用機制

雖然國家體育總局聯合教育部成立了“全國青少年校園足球工作領導小組”，但機構設立在國家體育總局下設的足球運動管理中心，在運作上與教育部門的聯系不多。省市一級辦公室也均設在地方足協或地方體育系統，形成了事實上的體育部門主導地位。這一狀況直接導致教育部門在校園足球工作中的政策執行動力不足，難以充分發揮其職能優勢。

鎘暴露對雄性生殖系統有著顯著的負面影響，然而其機制尚未完全明晰。根據既往文獻，內分泌干擾、氧化應激、誘導凋亡、炎癥反應、能量代謝紊亂等機制可能參與鎘暴露引發的雄性生殖系統毒性作用。

2.2 氧化應激大量研究證實，鎘能夠改變線粒體膜的通透性［4，32］，從而導致細胞生成氧自由基增加，并通過直接誘導大分子物質發生氧化損傷及破壞抗氧化系統兩種方式造成睪丸組織的氧化損傷［33］。在鎘暴露直接誘導的氧化損傷中，脂質過氧化是最常見的氧化損傷，其次為DNA 的氧化損傷。多項研究［6，9-10，15］表明，動物鎘暴露后睪丸和附睪中脂質過氧化產物（lipid peroxidation， LPO）（如丙二醛）顯著升高。而DNA 的氧化損傷則包括堿基的損傷、單鏈和雙鏈DNA 斷裂以及DNA蛋白交聯等［18，34］。高劑量的鎘暴露能夠通過氧化應激損傷來激活AIM2 途徑，進而誘導睪丸組織焦亡［35］。另外，鎘暴露還可導致睪丸中抗氧化系統中的GSH、SOD、谷胱甘肽巰基轉移