根治性放化療前18F-FDG PET/CT代謝異質性參數結合臨床特征對食管鱗狀細胞癌預后的預測價值

馬希雅 季虎 朱澤華 潘博 謝強， 姚曉波，

1蚌埠醫學院研究生院（安徽蚌埠 233000）；2中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）核醫學科（合肥 230001）

食管癌是全球范圍內第8 大常見腫瘤，尤以東亞的發病率最高［1］。食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管癌主要的組織病理學類型之一［2］。ESCC的治療包括手術、放療、化療、分子靶向治療和免疫治療等［3］。然而，目前ESCC 的治療并未獲得令人滿意的療效，預后較差。早期精準預測ESCC 患者的預后有助于制定更合理的診療方案，從而改善患者生存，具有重要的臨床價值。有研究報道，部分治療前18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝參數，如腫瘤代謝體積（MTV）、病灶糖酵解總量（TLG）等對ESCC 患者的預后具有一定的預測價值［4］。近年來，18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝異質性參數已被證明可以在多種實體腫瘤的預后預測中發揮作用［5-8］，但在預測ESCC 患者根治性放化療（D-CRT）的預后方面少見報道。本研究旨在探討D-CRT前18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝和異質性參數結合臨床特征對ESCC 患者預后的預測價值，為臨床治療決策的制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究回顧性分析了2017 年1 月至2021 年12 月間在中國科學技術大學附屬第一醫院接受D-CRT 的106 例ESCC 患者的臨床資料，所有患者均已在D-CRT 前2～4 周行18F-FDG PET/CT 檢查。納入標準如下：（1）病理證實為ESCC，且病歷資料完整；（2）18F-FDG PET/CT 檢查前未接受抗腫瘤治療；（3）除D-CRT 外未行其他治療。排除標準：（1）患者失訪或缺乏臨床資料；（2）合并其他原發腫瘤病灶。所有入組患者的臨床分期采用2009 年第五屆全國食管癌放療研討會通過的“非手術治療食管癌臨床分期”修改方案［9］。

對患者進行門診或電話隨訪，終點日期為病人的死亡日期或者研究隨訪終止日，隨訪的截止日期為2023 年7 月31 日。以總生存期（OS）為研究終點，OS 定義為疾病診斷之日起至患者死亡或隨訪截止的時間。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，并已經過中國科學技術大學附屬第一醫院倫理委員會批準。共入組106 例患者，男86 例，女20 例，年齡（70±9）歲，其中> 70 歲50 例（51.9%），≤ 70 歲56 例（48.1%）；隨訪至截止日期，共35 例（33.0%）患者死亡，1、1.5 年生存率分別為77.4%、51.9%，中位OS 為20 個月。

本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，并已經過中國科學技術大學附屬第一醫院倫理委員會批準（編號：2023-RE-309）。

1.2 18F-FDG PET/CT采集及處理所有患者于檢查前禁食6～8 h，按3.7～7.4 MBq/kg（0.1～0.2 mCi/kg）經靜脈注射18F-FDG，平臥休息60 min 用PET/CT（SIEMENS Biography 16 HR）行全身顯像。CT掃描參數為管電壓120 kV，管電流100 mAs，螺距0.75，層厚及間距5 mm，矩陣512 × 512，以2 min/床位進行PET 3D 模式掃描，使用True X 算法重建PET 圖像。重建PET 圖像并與CT 融合后，由2 名經驗豐富的醫師對圖像進行處理分析，當判斷結果不一致時，通過討論達成一致；定量參數取2 名醫師測定的平均值。

采用西門子Syngo.via 軟件對原發灶感興趣區（ROI）進行半自動勾畫，在ROI 內測量最大標準化攝取值（SUVmax）、平均標準化攝取值（SUVmean）、MTV、TLG 等代謝參數。MTV 是ROI 內以40%SUVmax為閾值的全部體素的體積，TLG 是MTV 與SUVmean的乘積。隨后計算變異系數（CV）和異質性指數（HI），包括CV2.5、CV40%、HI-1、HI-2 這4 個腫瘤代謝異質性參數［7］。CV 為SUV 的標準差（SD）與SUV mean 之比；CV2.5 是以SUV2.5 為閾值的CV，CV40%是以40%SUVmax為閾值的CV。HI-1、HI-2 分別是指MTV 在不同SUVmax閾值（2.5、3.0、3.5 及25%、50%、75%）下線性回歸斜率的絕對值。

1.3 治療方法入組患者的治療方式均為D-CRT，放療方法為調強放射治療，對于局部晚期患者一般行同步化療，而有化療禁忌或者TNM 分期較早者一般不行同步化療。治療前利用CT 模擬機定位，結合CT、鋇餐及內鏡檢查結果勾畫出腫瘤靶區、臨床靶區并制定計劃靶區，每周5 次，治療5～6 周，共計25～30 次，照射總劑量為50～60 G y。

1.4 統計學方法使用SPSS 27.0軟件進行統計學分析，所有計數資料采用例數例（%）進行統計描述，正態分布的計量資料以（±s）表示；腫瘤代謝和異質性參數均采用受試者工作特征（ROC）曲線計算曲線下面積（AUC），并用約登指數法判定最佳界值，以該值進行分組；采用Kaplan-Meier 法進行生存分析，各研究因素組間比較采用Log-rank 檢驗，Ρ＜ 0.05 的因素納入Cox 比例風險模型進行多因素分析。以Ρ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后的單因素分析所有的原發灶均有不同程度的18F-FDG 攝取，SUVmax、SUVmean、HI-1、HI-2、CV2.5、CV40%、MTV、TLG 的最佳界值分別為13.98、3.42、7.84、4.12、0.49、0.23、5.69 cm3和57.90 g（表1）。單因素分析結果顯示：N 分期、M 分期、MTV、TLG、HI-2、CV40%與ESCC D-CRT患者預后相關（P= 0.035、0.013、0.005、0.004、0.037、＜ 0.001），見表2，相關生存分析見圖1。

注：A-G分別為以HI-2、SUVmax、TLG、MTV、M分期、CV40%、N分期進行分組的Kaplan-Meier生存曲線；H為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患者Kaplan-Meier生存曲線圖1 ESCC 患者Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves in patients with ESCC

表1 ESCC 原發灶代謝及異質性參數ROC 曲線分析Tab.1 ROC curve analysis of metabolic and heterogeneity parameters for primary lesions in ESCC

表2 106 例ESCC 患者的臨床特征和預后的單因素分析Tab.2 Univariate Analysis of Clinical Characteristics and Prognosis in 106 Patients with ESCC

2.2 預后的多因素分析多因素Cox 回歸分析顯示，N 分期、CV40%是ESCC D-CRT 患者預后的獨立危險因素（P= 0.039、＜ 0.001），見表3。聯合CV40%和N 分期將患者分為3 組并進行Kaplan-Meier 生存分析，CV40% > 0.23 且N0-1的患者為Ⅰ組（n= 28），CV40% > 0.23且N2-3或CV40% ≤0.23 且N0-1的患者為Ⅱ組（n= 55），CV40% ≤ 0.23 且N2-3的患者為Ⅲ組（n= 23），三組患者OS 的差異有統計學意義（Ρ＜0.001）。Ⅰ組患者的中位OS（39 個月）明顯高于Ⅱ、Ⅲ組（分別為19、11 個月），見圖1H。

表3 106 例ESCC 患者預后的Cox 多因素分析Tab.3 Cox Multifactor Analysis of Prognosis in 106 Patients with ESCC

3 討論

TNM 分期是評估食管癌患者預后的重要依據，N 分期已被證明是其主要預后因素［1］，本研究亦表明N 分期對ESCC D-CRT 患者的預后具有獨立預測價值，其β值為0.682，HR= 7.259，95%CI：2.372～11.247，P= 0.039。N0組的中位OS（34 個月）高于N1、N2-3組的中位OS（分別為21、15 個月），差異有統計學意義（χ2= 6.713，Ρ= 0.035），這表明隨著N 分期的提高，患者死亡風險顯著增加。與METZGER 等［10］研究結果一致。然而，僅根據TNM分期仍難以準確評估患者預后，尋找更多的早期預測預后的指標對臨床治療方案的制訂具有重要的參考價值。

18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝參數與腫瘤代謝活躍程度密切相關，可以較為直觀地反映腫瘤的增殖和侵襲能力。有研究報道MTV 是食管癌術后患者預后的獨立預測因素［11］，TLG 為早期ESCC 患者預后的獨立預測因子［1］，本研究發現MTV 和TLG 僅與接受D-CRT 的ESCC 患者預后相關，但并非獨立預測因素，其相應的HR值分別為1.008、1.172，P值分別為0.472、0.358。與上述研究不一致，其原因可能為本研究的入組患者的臨床病理特征、治療方式與上述研究差異較大。此外，部分研究顯示SUVmax與患者遠期生存呈負相關，是食管癌術后患者的預后指標［12］；但不是食管癌放療或同步放化療患者預后的獨立預測因素［13-14］，不能作為食管癌放化療患者預后的預測指標。本研究亦未發現SUVmax與ESCC D-CRT 患者的預后相關，與上述的研究結果基本一致。因此，SUVmax、MTV 和TLG 對ESCC 患者預后及生存的預測價值還有待進一步深入研究，亟需更多臨床可及的代謝相關參數評估患者預后。

腫瘤異質性包括時間、空間、結構、基因、蛋白質及功能等多方面的異質性［15-16］，是惡性腫瘤本質的特征之一，與疾病進展、治療效果、預后不良有關［17］。18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝異質性參數CV、HI 分別顯示了不同腫瘤區域SUV 的變化和MTV 的變化，均反映了部分腫瘤的基因突變和預后相關的異質性特征［17-19］。近年來，研究發現腫瘤代謝異質性參數是接受手術或化療的食管癌患者預后的預測因素，DONG 等［20］基于MATLAB平臺提取原發病灶體素三維灰度信息構建灰度共現矩陣（GLCM）并計算統計量，發現此參數是影響ESCC 術后患者復發和OS 的唯一預測因素，GLOPAL 等［21］基于梯度面積的方法計算不同體積下SUV 直方圖的AUC，以AUC 差異表征腫瘤代謝異質性，其研究結果表明對于接受手術和化療的ESCC 患者，這些參數具有潛在價值的臨床預后價值。本研究表明腫瘤代謝異質性參數也適用于預測ESCC D-CRT 患者的預后，在CV2.5、CV40%、HI-1、HI-2四個代謝異質性參數中，HI-2、CV40%與ESCC放療患者的預后相關，CV40%是ESCC D-CRT患者預后的獨立預測因子，CV40% > 0.23 組的中位OS（31 個月）高于CV40% ≤ 0.23 組（15 個月），差異有統計學意義（χ2= 18.536，Ρ＜ 0.001）。其原因可能為：腫瘤具有結構異質性且腫瘤細胞亞群的分布具有空間異質性，CV 是通過直方圖分析獲得的反映腫瘤內葡萄糖代謝的空間異質性指標，CV40%較低患者的ESCC 全部體素內以葡萄糖代謝水平較均一的惡性腫瘤細胞為主，而當ESCC 微環境內混有較多的葡萄糖代謝水平較低的基質細胞、免疫細胞或惡性度較低的腫瘤細胞亞群等異質性成分時，則CV40%較高，因此能獲得較好的治療預后。此前有研究［5］發現含有部分黏液腺癌的結直腸腺癌CV40%明顯低于惡性度較低的結直腸腺癌，亦說明了較低的CV40%可能與腫瘤的不良預后關系密切。當CV40%和N 分期結合時，本研究發現患者生存分析可以進一步分類，CV40% > 0.23 且N0-1的患者的中位OS 明顯高于CV40% > 0.23 且N2-3或CV40% ≤ 0.23 且N0-1或CV40% ≤ 0.23 且N2-3的患者。這一結果表明合并獨立預后危險因素對進一步預測ESCC D-CRT 患者的預后更具價值。

本研究的局限性主要在于這項研究為單中心回顧性研究，病例數相對較少，最終入組患者存在部分偏倚，且最終入組患者的病情和治療方案存在差異，放療劑量不完全一致，部分患者接受聯合化療，化療的方案因患者耐受性不同而不完全一致，這些因素未完全納入并進行進一步亞組分析。

綜上所述，N 分期和基于放療前18F-FDG PET/CT 的腫瘤代謝異質性參數CV40%可預測ESCC 患者預后，與患者生存關系密切，是食管癌預后評估的關鍵因素，在患者管理和制定診療方案過程中有重要的臨床價值。但CV 值受SUVmax閾值影響，不同類型的腫瘤可能有不同的最佳閾值。因此，CV40%對ESCC 預后的預測價值需要進一步多中心、大樣本的臨床研究去證實。

【Author contributions】MA Xiya performed the experiments and wrote the article.JI Hu performed the experiments.ZHU Zehua and YAO Xiaobo revised the article.YAO Xiaobo designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.