銀屑病治療方法的研究進(jìn)展

常倩 楊仕平

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.009

收稿日期：?2023-11-01

基金項(xiàng)目：?國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目（91959105）

作者簡(jiǎn)介：?常?倩（1997—），?女，?碩士研究生，?主要從事磁性四氧化三鐵材料用于銀屑病治療等方面的研究. E-mail：1798713199@qq.com

* 通信作者：?楊仕平（1969—），?男，?教授，?主要從事磁共振成像造影劑的開(kāi)發(fā)及其應(yīng)用等方面的研究. E-mail：shipingy@shnu.edu.cn

引用格式：?常倩，?楊仕平. 銀屑病治療方法的研究進(jìn)展?［J］. 上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)?（自然科學(xué)版中英文），?2024，53（1）：67?73.

Citation format：?CHANG Q，?YANG S P. Research progress on treatment methods for psoriasis ［J］.Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：67?73.

摘??要：?銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，涉及角質(zhì)形成細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用. 根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度，銀屑病的治療方法可以分為3種類(lèi)型，即局部治療、光療和全身治療. 局部治療主要針對(duì)輕中度銀屑病患者，但是有皮膚滲透性差、藥物皮膚滯留率低等問(wèn)題；此外，通過(guò)口服或腸外給藥的全身治療也存在一些不足之處，包括肝毒性以及需要醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員給藥等. 為了解決上述治療方法存在的問(wèn)題，研究人員設(shè)計(jì)了一種基于微針（MNs）的藥物輸送系統(tǒng). MNs可以破壞皮膚最外面的角質(zhì)層，將藥物輸送到更深的皮膚區(qū)域，通過(guò)調(diào)整針頭高度來(lái)局部或全身遞送抗銀屑病藥物，而不會(huì)產(chǎn)生任何疼痛. 因此，MNs被認(rèn)為是一種具有應(yīng)用前景的治療系統(tǒng). 文章綜述了局部治療、光療和全身治療等治療方法及其局限性，介紹了MNs的5種類(lèi)型，即固體MNs、空心MNs、包衣MNs、溶解和水凝膠MNs，并對(duì)其進(jìn)行了展望.

關(guān)鍵詞：?銀屑病；?治療；?微針（MNs）；?研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：?O 611 ???文獻(xiàn)標(biāo)志碼：?A ???文章編號(hào)：?1000-5137（2024）01-0067-07

Abstract：?Psoriasis is an immune-mediated inflammatory skin disease involving the interaction between keratinocytes and immune cells. Depending on the severity of the patients condition，?psoriasis treatment can be categorized into three types：?topical treatment，?phototherapy，?and systemic treatment. Topical treatment is primarily targeted at patients with mild to moderate psoriasis. However，?it faces challenges such as poor skin permeability and low drug retention rates on the skin. Furthermore，?systemic treatments administered orally or through parenteral routes also have some drawbacks，?including hepatotoxicity and the need for healthcare professionals for administration. To address the issues associated with existing treatment methods，?researchers have designed a microneedle-based drug delivery system. Microneedles （MNs）?can disrupt the outermost layer of the skin，?allowing drug delivery to deeper skin regions. By adjusting the height of the needles，?the system can deliver anti-psoriatic drugs locally or systemically without causing any pain. Therefore，?MNs are considered a promising therapeutic system. This article provides a comprehensive review of various psoriasis treatment methods，?including topical，?phototherapy，?and systemic treatments，?along with their limitations. It introduces five types of MNs：?solid MNs，?hollow MNs，?coated MNs，?dissolving MNs，?and hydrogel-forming MNs，?offering prospects for their future applications.

Key words：?psoriasis；?treatment；?microneedles（MNs）；?research progress

0 ?引?言

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，會(huì)在皮膚上造成紅色、厚厚的鱗狀斑塊. 銀屑病影響了全球2%～3%的人口［1］，具有角質(zhì)細(xì)胞增生和炎癥細(xì)胞在皮膚上浸潤(rùn)的特點(diǎn)［2］. 銀屑病的治療方法取決于其嚴(yán)重程度和部位等，目前的治療方法分為3種類(lèi)型，即局部治療、光療和全身治療［3］. 輕度至中度銀屑病患者將接受局部治療，而中度至重度銀屑病患者將接受光療和全身治療. 在局部治療中，各種抗銀屑病藥物通過(guò)不同的遞送載體（如凝膠、軟膏等）局部遞送到患病的皮膚上［4］. 全身治療主要是通過(guò)口服和腸外途徑將抗銀屑病藥物輸送到體循環(huán)中［5］. 然而，上述治療方法存在一些缺點(diǎn)，如外用載體的皮膚滲透性差、缺乏長(zhǎng)期控釋?zhuān)〝?shù)天至數(shù)周）導(dǎo)致頻繁給藥、肝毒性和胃腸道紊亂.

因此，需要開(kāi)發(fā)一種缺點(diǎn)更少、成本更低的新型給藥系統(tǒng). 微針（MNs）是第三代透皮給藥系統(tǒng)，能夠破壞皮膚最外層的角質(zhì)層，將藥物（小分子和大分子）輸送到更深的皮膚區(qū)域，以達(dá)到局部或全身治療效果. 與凝膠、軟膏等其他外用制劑不同，MNs系統(tǒng)由于其生物利用度的提高，可以用更少的劑量達(dá)到所需的治療效果. 這些優(yōu)點(diǎn)大大降低了整體治療成本，從而改善了其他治療的缺點(diǎn)，為銀屑病提供了新的治療方案，展現(xiàn)了更廣闊的應(yīng)用前景.

1 ?局部治療

輕中度銀屑病采用局部治療的方法，將各種治療劑，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D類(lèi)似物、皮質(zhì)類(lèi)固醇等，通過(guò)凝膠、軟膏等常規(guī)配方用于受影響的皮膚上. 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司、吡美莫司等）通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶的激活抑制T細(xì)胞活化［6］，從而進(jìn)一步阻礙炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，預(yù)防銀屑病. 維生素D類(lèi)似物與細(xì)胞內(nèi)維生素D受體結(jié)合，可以調(diào)節(jié)參與角化細(xì)胞過(guò)度增殖的基因［7］. 皮質(zhì)類(lèi)固醇（如倍他米松、氯倍他索等）可以通過(guò)減少前列腺素、白三烯以及炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用［8］. 這些藥物可以作為單一療法或與其他局部藥物（如類(lèi)維生素A、維生素D類(lèi)似物等）聯(lián)合治療，以提高抗銀屑病的效果.

但是，凝膠、軟膏等輸送載體不能有效地穿透最外層的皮膚屏障，阻礙了藥物深入真皮層，降低了治療效果［9］. 此外，凝膠、軟膏等輸送載體具有黏稠性高、質(zhì)地油膩、滲透皮膚緩慢、患者缺乏依從性等缺點(diǎn)，限制了局部治療的應(yīng)用.

2 ?光?療

光療是通過(guò)誘導(dǎo)表皮T細(xì)胞和角化細(xì)胞凋亡，以減少銀屑病斑塊的形成，從而達(dá)到治療效果的方法. 光療主要針對(duì)輕中度銀屑病患者，根據(jù)吸收波長(zhǎng)可以分為3類(lèi)，即窄帶紫外B （NB-UVB）?（311 nm）、準(zhǔn)分子燈/激光（308 nm）和補(bǔ)骨脂素加紫外A（PUVA）（320～400 nm）［10］. 雖然使用光療的費(fèi)用比使用生物制劑的更加便宜［11］，但是前往醫(yī)療中心接受光療對(duì)患者來(lái)說(shuō)很不方便，而且光療存在一些副作用.

3 ?全身治療

全身治療主要用于中重度銀屑病患者，主要是通過(guò)口服或腸外途徑給藥（小分子和大分子），以實(shí)現(xiàn)銀屑病的治療. 有些患者的患病皮膚位于耳朵、生殖器、頭皮等部位，這時(shí)局部治療和光療是不適用的. 在這種情況下，患者就需要進(jìn)行全身治療. 在少數(shù)嚴(yán)重銀屑病病例中，還建議同時(shí)使用3種療法（局部、全身和光療）. 抗銀屑病藥物通過(guò)口服途徑進(jìn)入體循環(huán)，就可以到達(dá)身體的各個(gè)部位，比局部給藥途徑治療效果更好. 治療銀屑病的常用口服藥物包括環(huán)孢素［12］、甲氨蝶呤［13］、富馬酸酯［14］、阿普雷米司特［15］等. 它們都是小分子，口服后具有更好的全身效果. 但是許多有效的生物制劑不能通過(guò)口服途徑給藥，且口服藥物的生物利用度差，溶解度和滲透性低，相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)高. 腸外給藥雖然可以產(chǎn)生最好的治療效果，但患者對(duì)注射感到不舒服，且可能無(wú)法承擔(dān)生物制劑的費(fèi)用.

生物制劑可以抑制免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子，從而切斷誘導(dǎo)銀屑病的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［16］. 到目前為止，已有11種生物制劑被用于治療中重度銀屑病. 它們被分為4類(lèi)，即TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑和IL-12/23抑制劑. TNF-α抑制劑是最早的一種通過(guò)選擇性抑制TNF-α細(xì)胞因子的生物制劑. 常規(guī)用于治療銀屑病的TNF-α抑制劑有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普等. IL-17抑制劑是另一類(lèi)僅抑制IL-17細(xì)胞因子家族的生物制劑，包括IL-17A，IL-17C，IL-17F，IL-17RA，IL-17E或IL-25. 目前，有3種IL-17抑制劑（brodalumab，ixekizumab和secukinumab）被批準(zhǔn)用于治療銀屑病及其關(guān)節(jié)炎. 其次，IL-23抑制劑（risankizumab，guselkumab和tildrakizumab）是唯一被批準(zhǔn)用于治療中重度銀屑病患者的. 這些生物制劑能夠特異性抑制IL-23的p19亞基，導(dǎo)致TH17通路活性降低［17］. Ustekinumab則是IL-12/23抑制劑類(lèi)別中唯一一種通過(guò)阻礙p40亞基，進(jìn)而選擇性抑制IL-12和IL-23細(xì)胞因子的藥物［18］.

這些生物制劑需要通過(guò)非腸道途徑給藥，如皮下和靜脈注射，以達(dá)到全身治療的作用. 然而，這種給藥方式會(huì)給患者帶來(lái)痛苦，也需要專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療保健人員. MNs貼片可以通過(guò)增加皮膚局部藥物含量來(lái)改善銀屑病治療效果，藥物加到MNs貼片中可以實(shí)現(xiàn)高效遞送，使用方便，可以隨時(shí)給藥與終止給藥. 裝載抗銀屑病生物制劑的MNs可以通過(guò)透皮途徑遞送生物制劑，從而克服上述缺點(diǎn)［19］.

4 ?MNs治療銀屑病

MNs是一種獨(dú)特的貼片狀系統(tǒng)，表面布滿(mǎn)了裝著藥液的凹槽和微小針頭，能夠穿過(guò)皮膚的角質(zhì)層，將藥物輸送到人體的皮下細(xì)胞. 由于角質(zhì)層里沒(méi)有痛覺(jué)神經(jīng)，因此MNs穿過(guò)時(shí)基本不會(huì)感到疼痛. 根據(jù)制作方法以及功能，MNs可以分為5種類(lèi)型，即固體MNs、空心MNs、包衣MNs、溶解MNs和水凝膠MNs.

4.1 固體MNs

如圖1所示，固體MNs的大小、形狀和功能各不相同，但都可以替代傳統(tǒng)的皮下注射針等以往的注射方式. 固體MNs的主要作用是穿刺表皮［20］，通常使用的材料有玻璃、金屬、硅和聚合物等，具有易制且堅(jiān)固的優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué). 固體MNs分為兩部分向人體輸送藥物. 首先，將MNs按壓于患者的皮膚上，穿透皮膚的最外層，形成較多較深的微孔；其次，通過(guò)貼片將藥物輸送到患病皮膚.

圖1 固體MNs的結(jié)構(gòu)示意圖

4.2 空心MNs

空心MNs通常由金屬材料或無(wú)機(jī)材料等制成［21］，類(lèi)似于微米級(jí)的微型注射器. 如圖2所示，針尖刺穿皮膚后，針腔內(nèi)的藥物在濃度梯度或外界壓力的驅(qū)動(dòng)下釋放到人體內(nèi). 由于藥物的輸送依賴(lài)于MNs的流速，因此針頭在插入時(shí)易被皮膚組織堵塞，且在壓力較大的情況下MNs可能會(huì)斷裂.

圖2 空心MNs的結(jié)構(gòu)及藥物控釋示意圖

4.3 包衣MNs

包衣MNs通常由金屬或聚合物制成［22］，將藥物以固體薄膜的形式涂覆在MNs表面. 如圖3所示，當(dāng)涂有涂層的MNs插入皮膚時(shí)，幾分鐘內(nèi)涂層就會(huì)溶解，之后MNs就可以被取出. 為了確保所需劑量的藥物能夠輸送到體內(nèi)，這些MNs通常被包裹在其他增稠劑或表面活性劑中. 包衣MNs使用的大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)為刺激物，存在局部炎癥的風(fēng)險(xiǎn).

圖3 包衣MNs促進(jìn)活性物質(zhì)進(jìn)入皮膚的示意圖

4.4 溶解MNs

如圖4所示，溶解MNs由含有藥物的聚合物共混物制備［23］，在刺入皮膚后，負(fù)載在其中的藥物會(huì)隨著材料的降解或溶脹逐步釋放. 響應(yīng)性MNs由生理響應(yīng)性材料制得，能根據(jù)疾病的病理特征在如高血糖、酸性環(huán)境等特定生理?xiàng)l件下，或是在光、熱等外界刺激下實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，因其精準(zhǔn)高效的釋藥性能近年來(lái)得到了廣泛關(guān)注.

圖4 溶解MNs的結(jié)構(gòu)示意圖

4.5 水凝膠MNs

水凝膠MNs是將聚合物形成水凝膠后再通過(guò)一定的方法注入微針模具制成的. 在有組織液存在的情況下，MNs能夠膨脹傳遞藥物而不溶解，因此，在藥物完全釋放后，它們可以從皮膚上分離出來(lái). MNs貼片與光熱治療聯(lián)用能夠起到更好的治療效果，WU等［24］開(kāi)發(fā)了一種新型水凝膠MNs貼片，MNs內(nèi)部包封了生物制劑單克隆抗體和碳化鈮材料（MXene），如圖5所示. 透明質(zhì)酸（HA）水凝膠作為皮膚細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，已被應(yīng)用于制造MNs［25］，具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、高效給藥的優(yōu)點(diǎn)，可以將藥物輸送到皮下組織并顯著提高治療效果. MXene是一種新興的2D生物降解材料，具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換性能和優(yōu)越的生物相容性［26］. 隨著溫度的變化，MXene水凝膠可以實(shí)現(xiàn)快速的膨脹、收縮和融化［27］. HA水凝膠具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能夠有效包裹IL-17單克隆抗體. MXene可以在近紅外照射下提高M(jìn)Ns貼片局部溫度，使MNs快速溶解，并在插入皮膚后釋放IL-17單克隆抗體. 將裝載IL-17單抗的MNs應(yīng)用于病變部位，可以阻斷IL-17及其下游受體與炎癥通路的相互作用，從而減弱表皮增生以及炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生. MXene與MNs的集成是一種新型智能單克隆抗體釋放系統(tǒng)，可以有效治療銀屑病.

圖5 HA水凝膠MNs貼片治療機(jī)理圖及效果圖

3 ?結(jié)?論

傳統(tǒng)的銀屑病治療技術(shù)雖然有一定的治療效果，但同時(shí)有一定的副作用，容易影響身體健康. 基于MNs的藥物傳遞系統(tǒng)在相對(duì)低劑量的銀屑病治療中優(yōu)于傳統(tǒng)的局部治療方法（凝膠，軟膏和乳膏）. 透皮MNs貼片對(duì)銀屑病的治療效果比口服藥物更顯著，因此MNs有可能克服當(dāng)前治療的復(fù)雜性，取代目前的治療方法. 然而，MNs貼片也有一些缺點(diǎn)，比如藥物負(fù)載量低，難以將MNs應(yīng)用于耳朵、生殖器、頭皮等區(qū)域. 為了克服藥物負(fù)載量低的問(wèn)題，建議使用低濃度的高效抗銀屑病藥物. 盡管許多研究已經(jīng)探索了MNs將大分子輸送到體循環(huán)中的潛力，但尚未有研究報(bào)道使用MNs系統(tǒng)輸送抗銀屑病生物制劑，并且需要在更能反映人類(lèi)狀況的先進(jìn)銀屑病臨床前模型上進(jìn)一步驗(yàn)證MNs的治療效果. 相信隨著科學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展以及研究的繼續(xù)深入，這些治療方案能夠?qū)崿F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化.

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（責(zé)任編輯：郁慧，顧浩然）