三苯基膦鹽在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用

張海峰 安璐

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.018

收稿日期：?2023-11-01

基金項(xiàng)目：?國家自然科學(xué)基金（22377078）

作者簡介：?張海峰（1998—），?男，?碩士研究生，?主要從事碘化銅簇合物在癌癥治療等方面的研究. E-mail：1739045156@qq.com

* 通信作者：?安?璐（1987—），?女，?高級實(shí)驗(yàn)師，?主要從事生物無機(jī)材料的設(shè)計(jì)合成及其生物安全性評價(jià)等方面的研究. E-mail：anlu1987@shnu.edu.cn

引用格式：?張海峰，?安璐. 三苯基膦鹽在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用?［J］. 上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)?（自然科學(xué)版中英文），?2024，53（1）：137?145.

Citation format：?ZHANG H F，?AN L. Application of triphenylphosphonium salt in tumor diagnosis and treatment ［J］.Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：137?145.

摘??要：?針對靶向亞細(xì)胞器的治療是腫瘤治療的一個(gè)新興研究方向，其機(jī)理是通過損傷亞細(xì)胞器或影響亞細(xì)胞器周圍的環(huán)境，使細(xì)胞凋亡. 而在眾多的亞細(xì)胞器中，線粒體是亞細(xì)胞的能量工廠，可以為亞細(xì)胞的各項(xiàng)生命活動(dòng)提供能量，因此靶向線粒體治療是亞細(xì)胞器治療的熱點(diǎn)之一. 此外，線粒體還參與細(xì)胞分化、細(xì)胞信息傳遞和細(xì)胞凋亡等過程. 誘導(dǎo)線粒體損傷或者影響線粒體內(nèi)表達(dá)物質(zhì)的正常供應(yīng)關(guān)系，對亞細(xì)胞生存狀態(tài)有巨大的影響. 三苯基膦（TPP）鹽可以利用線粒體膜電位差來實(shí)現(xiàn)線粒體靶向功能，是最廣為接受和應(yīng)用較多的線粒體靶向小分子. 為了進(jìn)一步增加其功能的多樣性，往往會(huì)在TPP烷基鏈的尾端進(jìn)行設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的高效診斷和治療. 文章綜述了近年來TPP鹽在腫瘤診斷和治療領(lǐng)域中的研究進(jìn)展，以及在未來所面對的挑戰(zhàn).

關(guān)鍵詞：?三苯基膦（TPP）鹽；?線粒體靶向；?腫瘤診斷；?腫瘤治療

中圖分類號：?O 614 ???文獻(xiàn)標(biāo)志碼：?A ???文章編號：?1000-5137（2024）01-0137-09

Abstract：?Subcellular targeted therapy is a new research direction of tumor therapy. It can cause apoptosis by first damaging subcellular organelles or affecting their surrounding environment. Among numerous subcellular organelles，?mitochondria are the energy factories of subcellular cells，?which can provide energy for various life activities of subcellular cells. Therefore，?targeted mitochondrial therapy is one of the hot spots in subcellular organelle therapy. In addition，?mitochondria are also involved in processes such as cell differentiation，?cell information transmission，?and cell apoptosis. It can be seen that inducing mitochondrial damage or affecting the normal supply of substances expressed within mitochondria has a huge impact on the subcellular survival status. Triphenylphosphonium （TPP）?salt is the most widely accepted and widely used mitochondrial targeting small molecule，?which uses mitochondrial membrane potential difference to achieve mitochondrial targeting function. In order to further increase its functional diversity，?the tail end of TPP alkyl chain is often designed to achieve efficient diagnosis and treatment of tumors. This article reviews the research progress of TPP salt in the field of tumor diagnosis and treatment in recent years，?as well as the challenges it faces in the future.

Key words：?triphenylphosphonium（TPP）；?mitochondrial targeting；?tumor diagnosis；?tumor therapy

0 ?引?言

癌癥一直是對人類健康威脅最大的疾病之一，具有極高的致死率和病變部位轉(zhuǎn)移性的特性，治療難度極大. 這促使著人們研究更為先進(jìn)的治療方式，包括放療（RT）［1］、光熱治療（PTT）［2］和光動(dòng)力治療（PDT）［3］等. 這幾種方式主要是利用選擇性侵入和特異性治療的方式進(jìn)行腫瘤治療，并在臨床應(yīng)用方面已經(jīng)取得了極大的進(jìn)展［4］. 在治療的過程中會(huì)面臨射線輻射、光穿透力較弱等問題，一定程度上影響了治療的效果. 通過深入研究腫瘤微環(huán)境（TME）與正常細(xì)胞器的關(guān)系，研究人員發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性刺激是腫瘤治療中的一個(gè)新概念. 內(nèi)源性刺激主要是打破TME或癌細(xì)胞內(nèi)部的動(dòng)態(tài)平衡，如酸性pH值、葡萄糖、谷胱甘肽（GSH）和一些特定的酶等，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡.

利用亞細(xì)胞器靶向技術(shù)促進(jìn)內(nèi)源性刺激是目前的研究熱點(diǎn)之一. 亞細(xì)胞靶向技術(shù)的作用途徑大致可分為兩方面：一方面是將納米粒子帶入到亞細(xì)胞器中，增強(qiáng)內(nèi)源性刺激，提升其治療效果；另一方面是直接破壞亞細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)或者功能來提高治療效果. 根據(jù)亞細(xì)胞器的種類，亞細(xì)胞靶向技術(shù)大致也可以分為溶酶體靶向治療、細(xì)胞核靶向治療、線粒體靶向治療和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向治療等. 線粒體是能量工廠，有很多重要的細(xì)胞參數(shù)是由線粒體所決定的，如果能影響其參數(shù)變化，必將會(huì)影響到細(xì)胞的能量供應(yīng)、細(xì)胞信號傳遞和細(xì)胞凋亡等，因此線粒體靶向治療是熱點(diǎn)之一. 三苯基膦（TPP）鹽可以利用自身的正電荷與線粒體膜的負(fù)電位之間的電位差進(jìn)行靶向，使其在線粒體膜表面富集. 隨后，TPP鹽會(huì)影響線粒體能量的產(chǎn)生，干擾線粒體膜的結(jié)構(gòu)和功能，并可能導(dǎo)致線粒體的損傷. 在某些情況下，它可以誘導(dǎo)線粒體向壞死或凋亡途徑轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞死亡. 因此，TPP 鹽可以作為一種線粒體靶向分子，為治療腫瘤提供了新方向［5］.

1 ?TPP鹽靶向線粒體的作用原理

線粒體是由兩層膜包被的細(xì)胞器，其直徑在0.5～1.0 μm. 線粒體膜由磷脂雙分子層組成，分別是起到細(xì)胞器界膜作用的線粒體外膜（OMM）和負(fù)擔(dān)生化反應(yīng)的線粒體內(nèi)膜（IMM）［6］. 而IMM的膜電位高達(dá)150～180 mV（內(nèi)部為負(fù)）［7］. 根據(jù)線粒體膜的特點(diǎn)，想要進(jìn)入線粒體就需要具備親脂性和陽離子兩個(gè)條件. 因此，親脂性陽離子材料可以很容易地通過磷脂雙層，達(dá)到膜電位響應(yīng)，積聚到線粒體基質(zhì)中［8］. TPP鹽在生物磷脂膜上的作用機(jī)理已經(jīng)被廣泛研究. TPP鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)苯基，使整個(gè)分子具有很強(qiáng)的脂溶性. 同時(shí)，TPP鹽中的磷原子帶有的正電荷可以離域到3個(gè)苯環(huán)上，形成離域正電荷，促使TPP鹽穿越磷脂膜. 這兩大特征使其成為實(shí)現(xiàn)線粒體靶向的基本結(jié)構(gòu)單元［9］.

靶向線粒體的大致機(jī)理如圖1所示，與細(xì)胞外介質(zhì)相比，質(zhì)膜電位（通常為30～40 mV）導(dǎo)致胞質(zhì)中陽離子濃度增加3～5 倍. 線粒體膜電位（120～180 mV）進(jìn)一步使線粒體基質(zhì)中的陽離子濃度增加100～1 000倍. 因此，與細(xì)胞外介質(zhì)相比，陽離子化合物在線粒體基質(zhì)中的濃度可以是100～1 000倍或更多［10］.

圖1 由質(zhì)膜和線粒體膜電位驅(qū)動(dòng)的TPP鹽連接化合物的細(xì)胞攝取機(jī)理圖

2 ?TPP鹽在腫瘤檢測中的應(yīng)用

腫瘤具有復(fù)雜性、多樣性和異質(zhì)性，腫瘤的精確檢測一直是一個(gè)難題. 隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的快速發(fā)展，如熒光成像（FI）、核磁共振成像（MRI）、超聲成像（US）、計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（CT）、拉曼（Raman）成像等技術(shù)，使腫瘤的精確定位與檢測成為可能［11］.

2.1 FI

FI已廣泛應(yīng)用于臨床前生物醫(yī)學(xué)研究、臨床病理學(xué)檢查和FI引導(dǎo)的外科手術(shù)，具有成本低、易于實(shí)施、對生物樣品的光損傷小和檢測靈敏度高的特性. FI的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用高度依賴于熒光染料的發(fā)展［12］. 熒光染料的最關(guān)鍵特征是吸收/發(fā)射分布、吸收系數(shù)、量子產(chǎn)率、斯托克斯位移、化學(xué)性質(zhì)和光化學(xué)穩(wěn)定性. CHEN等［13］設(shè)計(jì)并合成了一系列具有近紅外發(fā)射（＞650 nm）、長斯托克斯位移（136～198 nm）和小分子量（＜450 Da）的苯乙烯惡唑酮（SODs）染料，其中苯乙烯惡唑酮染料9（SOD9）表現(xiàn)出快速腎排泄和血腦屏障通過性質(zhì). 通過SOD9和TPP鹽的偶聯(lián)得到SOD9-TPP，可用于活細(xì)胞中線粒體進(jìn)行染色，如圖2（a）所示. 利用正常細(xì)胞膜電位（-140 mV）與腫瘤細(xì)胞膜電位（-220 mV）之間天然膜電位差，使SOD9-TPP在腫瘤細(xì)胞特異性積累，形成腫瘤細(xì)胞的特異性成像. 這項(xiàng)工作將SOD9-TPP靜脈注射入小鼠體內(nèi)，用激光共聚焦內(nèi)窺鏡確定手術(shù)邊界來精確的判斷腫瘤組織的邊界，以減少手術(shù)中的創(chuàng)傷，如圖2（a）和2（b）所示.

圖2 SOD9-TPP用于Fl引導(dǎo)手術(shù).（a）SOD9-TPP的合成步驟；（b）共聚焦熒光顯微內(nèi)鏡成像引導(dǎo)手術(shù)示意圖；（c）小鼠靜脈注射SOD9-TPP后，在熒光圖像引導(dǎo)下所解剖出腫瘤部位的共聚焦圖像

2.2 拉曼成像

表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）技術(shù)在化學(xué)、物理、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等許多領(lǐng)域都具有重要的科學(xué)和實(shí)踐意義［14］. SERS具有獨(dú)特的指紋振動(dòng)譜和超窄的峰寬等優(yōu)勢，檢測范圍十分寬泛，可以實(shí)現(xiàn)從簡單的芳香族分子到復(fù)雜的生物系統(tǒng)的檢測［15-16］. TPP鹽苯環(huán)在997，1 027和1 094 cm-1處具有強(qiáng)拉曼特征峰，使基于SERS的拉曼成像成為可能. SUN等［17］用巨噬細(xì)胞膜（MCM）包裹偶聯(lián)TPP鹽的金納米枝晶（Au ND），構(gòu)建了一個(gè)納米治療診斷平臺(tái)（Au ND-TPP@MCM）. MCM可以與人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231選擇性的相互作用；TPP鹽修飾后的納米粒子會(huì)在線粒體積累，將PTT和PDT協(xié)同所產(chǎn)生的劇毒的單線態(tài)氧（1O2）帶入到線粒體中，使線粒體受到損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡. 在腫瘤的成像實(shí)驗(yàn)中，腫瘤的拉曼圖像如圖3（a）所示，在腫瘤內(nèi)觀察到強(qiáng)拉曼信號分布. 位置I（腫瘤內(nèi)）的拉曼光譜在997，1 027和1 094 cm-1處顯示3個(gè)特征峰，而在位置II（腫瘤外）并沒有檢測出特征峰，如圖3（b）所示. 為了進(jìn)一步驗(yàn)證拉曼成像的準(zhǔn)確性和TPP鹽的靶向效果，用透射電子顯微鏡（TEM）拍攝具有強(qiáng)拉曼信號分布的腫瘤組織樣品，在線粒體中發(fā)現(xiàn)Au ND-TPP@MCM，驗(yàn)證了損傷線粒體細(xì)胞器導(dǎo)致細(xì)胞死亡的推論，如圖3（c）所示.

圖3 Au ND-TPP@MCM在腫瘤中的分布.（a）切除腫瘤組織的拉曼成像（顏色歸屬于TPP在997，1 027和1 094 cm-1處的特征拉曼譜帶）；（b）?從切除的腫瘤的位置（I）和（II）獲得的拉曼光譜；（c）?腫瘤橫切面的TEM圖

3 ?TPP鹽在腫瘤治療中的應(yīng)用

相對于單一治療方式，協(xié)同治療方式起到“1+1＞2”的治療效果，已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用. 具有線粒體靶向的TPP鹽，可以在其烷基鏈的尾端偶聯(lián)腫瘤治療藥物或者無機(jī)納米粒子，從而表現(xiàn)出不同的功能［18-19］. 近年來，TPP鹽相關(guān)的材料已經(jīng)應(yīng)用于PTT、PDT、免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）等眾多的協(xié)同治療方式［20］.

3.1 PTT

PTT是利用高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料匯聚到腫瘤細(xì)胞中，在紅外光的照射下將光能轉(zhuǎn)換為熱能，產(chǎn)生局部高溫殺死癌細(xì)胞. PTT的效果主要取決于材料的光熱轉(zhuǎn)換效率，同時(shí)還需要考慮材料的吸收波長和激光的選擇. 組織會(huì)影響激光的穿透率，往往會(huì)影響光熱效果. Au納米粒子是最常用的光熱材料之一，因?yàn)槠湓诮t外區(qū)有強(qiáng)烈的吸收，在此區(qū)間激光有一定的穿透力［21］. 如PAN等［22］以金納米星-樹突聚甘油（GNSs）為中心，在外表面偶聯(lián)上己糖激酶2（HK2）抑制劑3-溴丙酮酸（3BP）、TPP鹽、透明質(zhì)酸（HA）3種物質(zhì)，得到GNSs-dPG-3BP/TPP/HA復(fù)合納米顆粒. 如圖4所示，該納米復(fù)合顆粒利用HA可以與乳腺癌干細(xì)胞（CSCs）中過表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)記物CD44特異性的結(jié)合，提高CSCs攝取納米復(fù)合顆粒的能力，再利用TPP鹽的線粒體靶向性能將3BP帶到線粒體附近，與OMM結(jié)合的HK2結(jié)合，通過抑制CSCs的糖酵解能力，從而抑制線粒體的正常代謝，并通過增加細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡. 同時(shí)，增強(qiáng)了GNSs所介導(dǎo)的PTT治療效果，從而達(dá)到協(xié)同抑制腫瘤的效果，在影響CSCs基因表達(dá)的同時(shí)還清除CSCs. 這項(xiàng)研究所開發(fā)的納米復(fù)合顆粒中，通過線粒體靶向和PTT協(xié)同治療的方式，為根除CSCs提供了一種新的策略.

圖4 GNSs-dPG的合成步驟、在CSCs中靶向和代謝抑制及PTT協(xié)同治療示意圖

3.2 PDT

PDT是在光照下使用光敏劑將氧氣（O2）轉(zhuǎn)變?yōu)閯《镜幕钚匝酰≧OS），因其具有一定的選擇性且對正常的組織影響較小而受到關(guān)注. 但在TME中本來就是缺氧的狀態(tài)，O2含量不足會(huì)導(dǎo)致PDT療效較差. 如何解決這個(gè)關(guān)鍵性問題，是提高PDT效果的關(guān)鍵. YUAN等［23］開發(fā)了一種線粒體靶向的O2節(jié)省器（Mito-oxe）來減輕腫瘤缺氧，以增強(qiáng)PDT. 如圖5所示，該O2節(jié)省器由卟啉IX光敏劑（Pplx）用親水聚乙二醇和TPP鹽修飾，制備生物相容性線粒體靶向光敏劑（Mito-pss），再負(fù)載線粒體氧化磷酸化抑制劑阿托伐醌（ATO）制備而成. 利用TPP鹽的靶向能力，Mito-oxe可以在細(xì)胞攝取后選擇性地在線粒體中積累，在ATO的參與下，抑制線粒體復(fù)合物，阻斷氧化磷酸化的電子傳遞，線粒體呼吸被抑制，導(dǎo)致局部缺氧緩解，從而達(dá)到增強(qiáng)PDT的效果. 與Mito-pss相比，Mito-oxe在光照射下對低氧腫瘤的治療效果是最佳的. 此項(xiàng)研究所構(gòu)建的線粒體靶向O2節(jié)省器，通過減少O2的消耗提高PDT，為利用TME中有限的物質(zhì)提高PDT療效提供了一種新思路.

圖5 （a）?Mito-OxE的簡易合成過程和（b）?緩解腫瘤缺氧以增強(qiáng)PDT的機(jī)理圖

3.3 ICD

ICD是腫瘤細(xì)胞受到外界刺激發(fā)生死亡的同時(shí)，由非免疫原性轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴远閷?dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的過程［24］. 眾所周知，腫瘤不僅會(huì)逃避免疫微環(huán)境，免疫細(xì)胞還有可能會(huì)保護(hù)甚至是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散. 自ICD現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)以來，開發(fā)能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD的藥物一直是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn). 遺憾的是，目前可用的ICD誘導(dǎo)劑的數(shù)量仍然非常少，且大多數(shù)是高毒性化療藥物. 因此，研發(fā)低毒性的誘導(dǎo)劑迫在眉睫. JIANG等［25］提出了一種基于磁熱療（MHT）引起的線粒體熱應(yīng)激的新型ICD模式，通過熱分解方法用鋅錳鐵氧體（ZnMnFe2O4）殼包覆硬磁性鋅鈷鐵氧體（ZnCoFe2O4）核，制備出核殼結(jié)構(gòu)的ZnCoFe2O4@ ZnMnFe2O4納米粒子（MNP）表面接枝精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸（RGD）和TPP鹽，構(gòu)建出納米藥物平臺(tái)MNPs-RGD-TPP（MRT），用于有效地激發(fā)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）對抗癌細(xì)胞. 這種熱應(yīng)激損傷的線粒體可引起腫瘤細(xì)胞的ICD，以釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），激活TAM針對癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答，如圖6所示. 此項(xiàng)研究通過線粒體靶向磁熱ICD激活TAM的治療方法，對未來的抗腫瘤免疫治療具有指導(dǎo)意義.

圖6 （a）?MRT的合成示意圖和（b）?線粒體熱應(yīng)激誘導(dǎo)ICD用于MHT下的癌癥免疫治療的機(jī)理圖

4 ?結(jié)論與展望

綜上所述，TPP鹽材料被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的診斷和治療，其可以聯(lián)合多種診斷和治療方式進(jìn)行多模態(tài)診斷和協(xié)同治療. 本文簡要概述了TPP鹽在FI和拉曼成像的腫瘤診斷，以及PTT，PDT和ICD等腫瘤治療中的運(yùn)用. 對于TPP鹽在腫瘤診斷和腫瘤治療方面的優(yōu)缺點(diǎn)和發(fā)展趨勢總結(jié)如下.

在腫瘤診斷方面：利用TPP鹽的親脂性和正電荷進(jìn)行腫瘤線粒體特異性靶向，具有精確、快速和良好的診斷效果. 但是其特異性選擇腫瘤細(xì)胞的效果僅依靠線粒體膜電位的差，會(huì)有較大的誤差，因此在生物安全性方面需要著重考慮. 目前，TPP鹽在腫瘤診斷領(lǐng)域的應(yīng)用還是比較少的，因?yàn)槠鋵τ谖膊颗悸?lián)的熒光分子具有一定要求（例如：小分子熒光穩(wěn)定性、水溶性和細(xì)胞毒性小等）. 現(xiàn)在已取得了優(yōu)秀的研究成果，這個(gè)領(lǐng)域是非常值得研究和探索的.

在腫瘤治療方面：TPP鹽介導(dǎo)的靶向線粒體，具有優(yōu)良的靶向性和可多變的尾部偶聯(lián)有機(jī)官能團(tuán)，為協(xié)同治療提供了良好的思路. 但是，由于線粒體自身的低滲透壓性，TPP鹽往往只能將藥物攜帶到線粒體表面，并不能被線粒體很好地吸收，因此，對于線粒體損傷效果會(huì)變差. 如果想要進(jìn)一步提升線粒體損傷的效果，需要提前調(diào)研攜帶藥物的作用范圍或者合成效果更好的靶向線粒體有機(jī)小分子. 隨著亞細(xì)胞器的深入研究，相信在不久的將來，靶向線粒體導(dǎo)致線粒體損傷的腫瘤治療會(huì)得到快速的發(fā)展.

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（責(zé)任編輯：郁慧，顧浩然）