影像組學在非小細胞肺癌中的研究進展

張玉博，王志強 （北華大學附屬醫院，吉林 吉林 132011）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床上最常見的惡性腫瘤。大部分患者在確診時疾病已經發展到了晚期[1]。目前，影像學檢查依然是確診肺癌的主要方法，而不同分期NSCLC的治療方案和預后差異很大。影像組學作為一項新興技術，是基于醫學影像特點的腫瘤表型特征，使用大量自動提取的成像數據，并利用計算機算法將成像數據轉換成一個可挖掘的高維特征空間，以構建預測模型[2]。可用于鑒別腫瘤良惡性、腫瘤分期、病理分型、預測基因突變、分子表型及預測預后等[4]。

1 影像組學及其研究方法

在癌癥成像中，定量放射學特征有可能表征腫瘤表型[4]。影像組學旨在幫助醫生獲得肉眼不能判定的信息并做出診斷。作為一項新興技術，影像組學是一種可以與基因組學結合，用于分析組學特征、分子分型及基因表達之間關系的影像學分析方法，通過提取定量數據，有可能表征腫瘤表型。同時，影像組學還可構建治療效果的預測模型，這對追求個性化醫療至關重要[5]。

2 影像組學在NSCLC中的應用

2.1 癌癥診斷與鑒別

在傳統的單能CT 成像中，可根據實體腫瘤體積和密度的變化來評估不同方法的療效[6]。肺結節早期的定性診斷對于肺癌治療及其預后有著至關重要的作用。一項研究發現，肺癌患者在早期診斷并接受治療后的5 年生存率可以從14%提高到49%[7]。同時，肺癌按組織學分類可以分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和NSCLC。影像組學作為一種新興技術，能夠區分SCLC 和NSCLC。Liu[8]等研究了468名肺癌患者的臨床信息和從患者CT圖像中提取的組學特征，發現基于增強CT 的影像組學特征在SCLC 和NSCLC 的分類中表現良好，在治療前能夠無創性區分NSCLC 和SCLC，可以為患者提供精準的治療手段。影像組學能夠無創地區分NSCLC 和SCLC，同時可區分它們的基因表型，為后續的治療提供幫助。

2.2 NSCLC的分型

CT 引導下的穿刺活檢是NSCLC 組織學分類最常用的方法。而目前病理學檢查仍存在以下問題：采樣誤差、原發性腫瘤及腫瘤轉移部位之間的異質性等[9]。影像組學可無創性地評估腫瘤的異質性和病理分型，尤其是應用于NSCLC。Han[10]等的研究納入了867 例腺癌患者和552 例鱗狀細胞癌患者的PET/CT 圖像，發現基于深度學習模型的影像組學可以幫助放射科醫生區分NSCLC 的組織學亞型。同時對于NSCLC 患者來說，準確判斷表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的基因表型以制定個性化治療方案具有重要意義[11]。在過去幾年，人們試圖將臨床、組織學和基因組學結合來預測NSCLC 的EGFR 基因分子譜，以了解患者EGFR 基因的突變狀態。Rossi 等[12]的研究發現，基于影像組學建立的機器學模型能夠識別EGFR基因突變的患者，且表現出良好的預測能力。通過預測EGFR 的突變狀態，可幫助臨床醫師制定更準確的治療方案。

2.3 評估NSCLC的分期

評估NSCLC 患者臨床分期對后續治療具有重要意義。目前，手術是NSCLC 患者最為重要的治療手段，而術式的選擇主要取決于NSCLC 患者的臨床分期。既往研究發現，放射組學在評估癌癥分期方面有巨大潛力。放射組學通過微創識別腫瘤的異質性，可用于評估腫瘤的分期[13]。并且腫瘤分期被認為是影響NSCLC 患者生存的關鍵因素。而越來越多的研究發現，基于CT 圖像的影像組學特征在應用于患者的腫瘤分期中具有較高的價值[14]。同時，早期通過評價NSCLC 的異質性以了解腫瘤的完整信息，尤其是腫瘤分期，可為術后的進一步治療提供依據。

2.4 NSCLC的治療

NSCLC 可采用多種治療手段：手術、放射治療（如立體定向放療）和全身治療（包括免疫檢查點抑制劑）[15]等。歷史上，手術雖然僅占肺癌治療手段的25%~30%，但被認為是早期NSCLC 治療的基石[16]。目前，影像學仍是評估療效的主要方法，病理結果仍是確診NSCLC 等癌癥的金標準，然而獲取病理標本的手段是有創的。在未來，建立無創可重復且可解釋性的影像組學方法來評價肺癌治療效果將是重要的。影像組學對評估放療、靶向治療和免疫治療對肺癌的療效具有重要的研究價值。

2.4.1 立體定向放療

立體定向放療（stereotactic body radiationtherapy，SBRT）是不能進行手術的早期NSCLC 的標準治療方法[17]。在多個前瞻性試驗中，SBRT 具有較高的局部控制率（85%~90%）。Li 等[18]通過分析113 例接受SBRT 治療后的Ⅰ-Ⅱ期NSCLC 患者的CT 圖像，評估影像組學特征與臨床結局及其預后價值的關聯。結果發現，影像組學可預測SBRT 治療結果。同時，影像組學還能夠對接受SBRT 治療患者治療后的復發情況[19]。并且通過實時監測腫瘤的治療情況，能夠及時調整治療方案。Oikonomou[20]等利用影像組學技術分析了150 名接受SBRT 治療的NSCLC 患者的PET/CT 圖像，結合臨床信息發現，PET/CT 影像組學可幫助醫生評估患者的治療效果及預測預后。同時，SBRT 導致患者發生放射性肺損傷。既往研究發現，約25%~30%的患者在治療后隨訪的胸部CT 圖像中會出現肺損傷的表現[21]。與傳統方法相比，影像組學可以提供更多證據來證明患者是否發生了肺損傷[22]。Moran[21]等分析了14 名接受SBRT 治療后患者的CT圖像并從中提取了組學特征，據此建立了影像組學模型，發現放射組學特征與放射腫瘤學家評分的SBRT 后肺損傷顯著相關，放射組學有可能為SBRT治療后肺損傷提供客觀證據。

2.4.2 靶向治療

既往研究發現，靶向治療能夠顯著提高患者的生存時間，且效率高、緩解期長[24]。EGFR 基因的激活突變已被確定為NSCLC 的關鍵致癌驅動因素。雖然聚合酶鏈反應測定或基因測序是測量EGFR 狀態的臨床方法，但是，需要通過手術或活檢獲得的組織樣本[25]。而基于CT成像的影像組學技術可無創地預測EGFR 的突變狀態。Zhang 等研究發現[26]，影像組學聯合臨床變量可以準確地預測NSCLC 患者EGFR的突變狀態。EGFR-TKI 作為晚期NSCLC 患者的治療手段，對肺癌患者的臨床治療效果顯著。Huang[27]等提取了2016—2021 年西京醫院194 例接受靶向治療的NSCLC 患者CT 圖像中的組學特征，并據此建立了組學模型。發現放射組學模型能幫助醫生判斷NSCLC患者EGFR基因突變的可能性，可優化靶向治療方案。靶向治療使患者受益的同時，EGFR 基因樣本的檢測也存在缺陷[28]：首先，基因檢測是一種侵入性的操作；其次，只獲取了一小部分的樣本，可能代表不了整個腫瘤（腫瘤可能存在突變或者異質性）的治療效果；并且異質性與TKI治療期間的腫瘤逃逸有關，導致腫瘤獲得耐藥性。而影像組學可以檢測靶向治療中NSCLC 腫瘤細胞的變化情況，同時預測患者對于靶向治療的反應。

2.4.3 免疫治療

免疫檢查點抑制劑是基于免疫療法的較新藥物，而免疫療法已被證實可延長晚期NSCLC 患者的生存時間[29]，但是僅有一小部分患者延長了無進展生存期[30]。放射組學技術能夠捕獲治療誘導產生的放射學變化，并且放射組學特征是對實體腫瘤反應評估標準的補充[31]，可用于檢測腫瘤對免疫治療的反應。在免疫治療過程中識別有效的免疫治療標志物是至關重要的。有研究發現，NSCLC 患者PD-L1 表達與患者免疫治療預后相關，并可能成為預測患者免疫治療效果的標志物[32]。而影像組學能夠預測NSCLC 患者PD-L1 的表達，Tunali[33]等研究發現影像組學能夠預測PD-L1 表達水平，以此來預測NSCLC患者接受免疫治療的療效。抗PD-L1 抗體雖增強了抗腫瘤免疫治療的效果，但必須在治療前了解其益處。影像組學可自動量化與免疫治療相關的組學特征，可生成成像生物標志物作為臨床實踐的決策工具。同時，影像組學還可預測NSCLC 患者經免疫治療后是否會發生免疫不良事件（IRAE）[34]。對已經確定IRAE 高危風險患者并進行早期干預，可能幫助這些患者從免疫治療中獲得益處，降低IRAE 發生的風險。Mu 等[35]分析了146 名接受免疫治療后的NSCLC患者的CT圖像，發現基于PET/CT的圖像數據結合放射組學模型可在免疫治療開始后識別可能發生的IRAE。

2.5 預測肺癌預后

影像組學使用特定的表征算法從醫學圖像中提取大量組學信息，并與臨床信息結合，來建立評估預后和治療效果的預測模型[36]。Wang 等[37]回顧分析了173名接受手術的患者的臨床資料及影像資料，利用提取的組學特征來預測患者的生存時間，發現CT 影像組學可精確地評估腫瘤的異質性，幫助醫生預測患者的預后生存期。多項研究發現[38]，放射組學特征在預測患者的預后具有價值，可被認為是預測患者臨床結局的方法。此前也有研究發現[39]，對于NSCLC 患者基于放射組學的預測模型可以顯著提高傳統方法的預測性能，在臨床結局方面具有很高的預測價值。

3 問題與展望

在臨床工作中，CT 圖像已經成為診斷、鑒別、評估治療效果和預測NSCLC 患者預后的重要手段。而隨著影像組學的發展，基于CT 成像的影像組學能幫助醫生對NSCLC 的患者實施精準治療，并有望延長患者的生存時間。但是目前影像組學的研究所需要的數據大多來自單中心，因此建立的研究模型可能存在過擬合或者診斷偏倚等問題。目前影像組學的主要缺點是缺乏高質量的大數據、標準化的研究方法、以及研究過程的重現。未來的研究方向將是通過融合多模態圖像并結合多學科以建立更高效的模型訓練模式，更全面的預測模型。