彌散峰度成像評估帕金森病患者灰質結構網絡拓撲學損傷

朱思穎,張洪英,呂 翔,陳蘭蘭,尚松安,傅劍雄*

(1.蘇北人民醫院醫學影像中心,2.神經內科,江蘇 揚州 225001)

帕金森病(Parkinson disease,PD)是以運動功能損傷為主要表現的神經退行性疾病,其主要病理改變為多巴胺能神經元進行性壞死及路易小體遞進性播散[1-2]。近年腦網絡研究[3-4]將PD定義為連接障礙綜合征。有學者[5]基于彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)從白質纖維角度分析PD腦結構網絡異常改變,但該技術用于測定灰質、交叉纖維等復雜微環境中水分子運動時存在局限性。彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)可較好地彌補DTI的不足,且其峰度參數可用于評估PD患者深部灰質核團微結構復雜性損傷[6]。本研究觀察基于DKI構建的灰質結構網絡評估PD患者拓撲學損傷的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2021年8月—2023年8月蘇北人民醫院76例PD患者(PD組),男45例、女31例,年齡41～83歲、平均(64.7±10.7)歲;受教育年限9.0(9.0,12.0)年,病程3.5(2.0,9.8)年;均符合國際運動障礙學會診斷PD標準[7],Hoehn-Yahr(H-Y)分期為Ⅰ～Ⅱ期,并接受4周及以上穩定抗PD治療。排除標準:①合并其他神經、精神或全身性疾病;②存在主觀認知損傷,且簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分<27分;③MR禁忌證或無法配合掃描。同期招募80名與PD組基本資料相匹配的健康受試者作為正常對照(normal control,NC)組,男40名、女40名,年齡50～81歲、平均(62.9±7.0)歲;受教育年限12.0(9.0,16.0)年。本研究獲得院倫理委員會批準,檢查前所有受試者均簽署知情同意書。對全部受試者行MMSE;對PD患者進行統一PD綜合評分量表第三部分(unified PD rating scale-Ⅲ,UPDRS-Ⅲ)評分及H-Y分期。囑PD患者停藥24 h以上接受安排于量表評分當日的顱腦MR掃描。

1.2 儀器與方法 采用GE MR750 3.0T MR儀、8通道頭部線圈。囑受試者仰臥,佩戴眼罩及降噪耳塞,平靜狀態下保持清醒、閉目;以海綿軟墊固定其頭部;掃描參數:DKI,TR 5 800 ms,TE 100 ms,FOV 240 mm×240 mm,矩陣100×100,b值=0、1 250和2 500 s/mm2,彌散梯度方向3個0,層數35,掃描時間5 min 30 s;三維T1WI,TR 12.0 ms,TE 5.1 ms,TI 450 ms,FA 15°,FOV 240 mm×240 mm,矩陣256×256,層厚1 mm,層數172,層間距0,掃描時間5 min 20 s。

1.3 數據處理及拓撲分析 采用Diffusion Kurtosis Estimator(DKE,http://www.nitrc.org/projects/dke)軟件、Matlab 2018a軟件對DKI數據進行預處理:①行渦流校正,并控制頭動范圍平移<2 mm或旋轉<2°;②以DKE軟件中以線性最小二乘法[8]解算平均峰度(mean kurtosis,MK);③依據自動解剖標記模板選取90個腦區(左、右側各45個),針對個體T1數據進行空間變換和圖像配準,將各腦區映射至個體空間,以個體腦區作為網絡節點;④采用DKE軟件中的纖維追蹤模塊進行追蹤,設定角度<35°或各向異性分數<0.1,以每對節點之間的平均MK值作為網絡的邊,獲得90×90加權矩陣,隨后設定網絡稀疏度為10%～30%、步長為1%[9],對每個腦相關性矩陣行二值網絡分析。

以GRETNA 2.0軟件包(http://www.nitrc.org/projects/gretna/)分析網絡的拓撲屬性,包括全局屬性[小世界網絡屬性(γ、λ、σ)、聚類系數、特征路徑長度、全局效率及局部效率]和節點屬性[介數中心度、度中心性(degree centrality,DC)及節點效率]。將各節點分為5個模塊,包括感覺運動網絡(sensorimotor network,SMN)、默認模式網絡(default mode network,DMN)、額頂葉網絡(fronto-parietal network,FPN)、視覺網絡(visual network,VN)及皮質下網絡(subcortical network,SN),用于分析模塊內連接和模塊間連接屬性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料,行獨立樣本t檢;以中位數(上下四分位數)表示不符合者,行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2比較組間性別,P<0.05為差異有統計學意義。獲取每個拓撲屬性在設定稀疏度取值范圍內的曲線下面積(area under the curve,AUC),以年齡、性別、受教育年限為協變量,以GRETNA軟件包中的雙樣本t檢驗比較組間網絡拓撲屬性,P<0.05為差異有統計學意義,其中節點屬性和模塊化屬性統計結果需通過Bonferroni校正,校正后分別以P<0.000 6、P<0.01為差異有統計學意義。以年齡、性別、受教育年限為協變量,采用Spearman相關性分析評價PD組與NC組存在顯著差異的參數值與臨床量表評分的相關性,P<0.05為差異有統計學意義,Bonferroni校正P<0.003為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 組間年齡、性別、受教育年限、MMSE評分差異均無統計學意義(χ2=1.33,P=0.22;t=1.24,P=0.25;Z=-1.12,P=0.26;Z=-0.98,P=0.33)。PD組UPDRS-Ⅲ評分為(23.24±13.02)分,H-Y分期為(1.47±0.57)期。

2.2 全局拓撲屬性 PD組與NC組小世界屬性在設定稀疏度范圍內的變化趨勢均為γ>1、λ≈1且σ>1。PD組γ、λ、σ、特征路徑長度的AUC均大于、而全局效率的AUC則低于NC組(P<0.05),見表1及圖1。PD組全局拓撲屬性與臨床量表評估結果均無明顯相關性(P均>0.05)。

圖1 PD組與NC組灰質結構網絡節點拓撲屬性差異圖 A.DC; B.節點效率 (藍色區域代表PD組節點拓撲屬性低于NC組腦區)

表1 PD組與NC組灰質結構網絡全局拓撲屬性比較

2.3 節點拓撲屬性 PD組雙側頂上回、雙側額上回、雙側額下回、雙側枕上回、雙側楔葉、雙側丘腦、左側輔助運動區、左側楔前葉、左側枕中回、左側中央旁小葉、右側枕下回、右側中扣帶回、右側前扣帶回的DC及節點效率均低于NC組(Bonferroni校正,P均<0.000 6);組間各腦區介數中心度差異均無統計學意義(Bonferroni校正,P均>0.000 6),見圖1。PD組左側枕上回和右側丘腦的節點效率均與UPDRS-Ⅲ評分呈負相關(r=-0.25、-0.23,P=0.03、0.04),但未通過Bonferroni校正。

2.4 模塊拓撲屬性 PD組SMN-DMN、SMN-FPN、SMN-VN、DMN-FPN、DMN-VN、FPN-VN、FPN-SN及VN-SN模塊間連接均低于NC組(Bonferroni校正,P均<0.01),SMN、DMN、FPN及VN模塊內連接均低于NC組(Bonferroni校正,P均<0.01),見圖2。PD組模塊間連接、模塊內連接與臨床量表評分結果均無明顯相關(P均>0.05)。

圖2 PD組與NC組灰質結構網絡模塊拓撲屬性差異分析 A.模塊間連接; B.模塊內連接 (*表示組間差異有統計學意義)

3 討論

本研究發現PD組及NC組均呈現小世界屬性,表明基于MK構建的結構網絡與其他層次腦網絡(功能、白質結構及代謝)的基本屬性一致[10-11],均符合神經網絡生物學特征。相比NC組結構網絡的高效率狀態,盡管疾病情況PD患者仍處于小世界網絡,但其結構網絡的平衡性(σ)已發生病理變化,具體表現在功能整合下降(低Eglob值、高λ值和高Lp值)及功能分離能力增強(高γ值);而PD患者結構網絡全局屬性參數發生變化意味著其信息整體傳輸效率減低及信息局部處理能力上升。既往相關研究[9,12]亦未發現PD患者存在全局拓撲屬性改變,且推測結構網絡改變相對滯后于功能網絡,可能原因在于灰質是病理損傷的首要效應位點,白質則隨后出現相應改變,有待后續進一步探討。

WANG等[13]認為將DKI用于評定PD患者灰質微結構損傷、解釋致病機制及臨床診斷等具有可行性。后續研究[6]針對PD患者皮質下灰質核團,著重強調MK值可作為DKI的特征峰度指標用于精確量化組織微結構。但PD神經退行性過程是在病理驅動下發生,先后多個功能性腦區參與信息交互能力下降,繼而在全局層面出現以運動功能障礙為主的臨床癥狀[14]。本研究基于MK參數分析PD患者結構網絡節點拓撲屬性,發現多個節點存在屬性損傷,分布于基底節、額葉、頂葉及枕葉等處,可損傷患者運動功能,且灰質核團及皮質受累也與Braak病理分期理論中α-突觸核蛋白在時間及空間上的階段性播散路徑較為對應[15]。上述節點廣泛損傷可在一定程度上解釋PD異質性,也為將DKI用于全腦奠定了基礎。

本研究將腦網絡全部節點劃分為5個功能模塊,對應運動信息感控(SMN)、高階信息處理(DMN、FPN)、視覺信息整合(VN)及多元信息調制(SN),發現PD組多個模塊內及模塊間連接異常減低,提示PD患者運動損傷不僅局限于運動功能異常,更可能為全腦多功能模塊連接紊亂狀態下發生于高級認知過程與初級感覺運動功能之間的復雜病理性改變。此外,既往功能腦網絡拓撲學研究[16]報道,早-中期PD患者存在模塊間連接病理性受損及代償性增強,而本研究僅見模塊連接呈下降趨勢。參照組織結構與功能間的耦合機制,上述不同可解釋為功能網絡動態性重塑(可逆性)與結構網絡病理性損傷(不可逆性)之間的差異。

綜上所述,DKI可用于結構網絡研究,有助于探索運動功能損傷狀態下PD異常網絡拓撲學改變。但本研究樣本量偏小,且難以去除多巴胺能藥物的影響。未來將通過縱向研究、采用詳細臨床量表進行系統分析,為探討腦網絡紊亂機制提供更多信息。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:朱思穎查閱文獻、研究設計和實施、數據分析、撰寫和修改文章;張洪英研究設計、圖像分析、修改文章;呂翔和陳蘭蘭研究實施、數據和統計分析;尚松安指導、研究設計、數據分析、經費支持、審閱文章;傅劍雄指導、研究設計、數據分析、修改和審閱文章。