PET研究慢性疲勞綜合征中樞機制現狀

李彬彬,馮楚文,2,孫忠人,陳 濤,屈媛媛,孫維伯,王玉琳,王慶勇,邵玉瑩,魯 菁,楊添淞2,*

[1.黑龍江中醫藥大學研究生學院,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院針灸科,黑龍江 哈爾濱 150040;3.黑龍江針灸臨床(腦病)神經生物學省重點實驗室,黑龍江 哈爾濱 150040;4.哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院,黑龍江 哈爾濱 150081;5.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院針灸科,黑龍江 哈爾濱 150001]

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)又稱肌痛性腦脊髓炎(myalgic encephalomyelitis,ME),表現為長期存在(6個月以上)、可致日常生活能力受損且無法解釋的重度疲勞及勞累后不適,且經休息和睡眠難以緩解,常伴認知功能障礙和直立不耐受[1]。目前CFS病因和發病機制尚不明確,但已知其存在中樞神經系統異常[2-4]。本文就相關PET研究現狀進行綜述。

1 腦葡萄糖代謝

18F-FDG作為葡萄糖類似物可借細胞膜上葡萄糖轉運蛋白進入細胞,并因無法參與下一步生化反應而滯留其中;PET可通過識別18F-FDG顯示腦部葡萄糖代謝情況,如TIRELLI等[5]發現CFS患者右額中部皮質和腦干糖代謝顯著降低。CFS患者腦部代謝可能降低,不同功能區低代謝可能與不同臨床癥狀相關,但腦部代謝正常不能排除CFS。SIESSMEIER等[6]觀察26例CFS,發現其中12例雙側扣帶回及鄰近內側皮質區糖代謝降低(準分數圖中超50個相鄰像素標準分數大于2)且5例伴眶額區/額底皮質糖代謝降低,另2例楔葉和楔前葉代謝降低;右內眶額、右內顳上回及前扣帶回代謝降低與抑郁癥嚴重程度相關,雙側內顳葉與小腦交界處葡萄糖代謝降低與焦慮相關。個案報道[7]顯示1例CFS治療前雙側杏仁核(以右側明顯)和海馬體/海馬旁區域及雙側基底神經節、丘腦、中腦和小腦代謝降低;1例后部皮質區域(楔前葉、頂葉、顳葉和枕葉)、杏仁核-海馬復合體和小腦存在廣泛代謝降低[8]。

2 中樞神經炎癥機制

神經炎癥反應一直是CFS生物標志物和發病機制的研究焦點[9-11]。18 kDa轉位蛋白(18 kDa translocator protein,TSPO)被視為神經炎癥信號,參與中樞神經系統中類固醇合成并調節神經膠質激活;利用放射性核素標記配體與TSPO特異性結合可檢測中樞神經系統炎癥[12];但存在缺乏細胞特異性、無法評估免疫反應利弊等局限性。NAKATOMI等[13]采用第一代TSPO示蹤劑11C-(R)-PK11195行PET對比觀察9例CFS患者[病程(5.2±7.3)年]及與之年齡和性別相匹配的10名健康成人,發現前者扣帶回、海馬、丘腦、中腦和腦橋11C-(R)-PK11195非可置換結合力(nondisplaceable binding potential,BPND)高于后者;CFS患者11C-(R)-PK11195 BPND峰值位于左丘腦髓板內核和中腦,提示CFS患者存在中樞神經炎癥[14-18]。而RAIJMAKERS等[19]對9例CFS、10例Q熱疲勞綜合征及9名健康人行11C-PK11195 PET顯像結果顯示,CFS患者各腦區BPND平均值稍低于健康人但差異無統計學意義,其疲勞嚴重程度與尾狀核BPND值呈負相關。利用靶向嘌呤能P2X7受體、環氧化酶和大麻素受體2等新型神經炎癥示蹤劑[20]有望進一步探索CFS中樞神經炎癥機制。

3 中樞神經遞質機制

CFS存在神經遞質系統異常[21]。神經遞質失調與CFS臨床表現密切相關,且是藥物干預的關鍵;現有相關PET研究主要集中于5-羥色胺、膽堿能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能等神經遞質。

5-羥色胺系統具有中樞調節作用,可能涉及CFS病理機制、影響疾病進程。11C-(+)-McN5652是5-羥色胺轉運蛋白的放射性配體;CFS患者前扣帶回皮質吻側部11C-(+)-McN5652結合力顯著降低[22]。11C-WAY100635 PET研究[23]顯示CFS患者腦部11C-WAY100635結合力普遍降低,以雙側海馬為著。

膽堿能系統參與認知功能、快速眼動睡眠和運動控制等[24]。YAMAMOTO等[25]通過PET觀察血清毒蕈堿型乙酰膽堿受體(muscarinic cholinergic receptor,mAChR)自身抗體對CFS患者腦功能的影響,結果顯示抗體陰性CFS組與對照組BPND無顯著差異;相比上述2組,抗體陽性CFS組前額皮質、眶額區、前扣帶回、顳葉、頂葉、枕葉皮質、紋狀體、丘腦、杏仁核及腦干BPND降低,而抗體陰性與陽性CFS組間患者認知功能無顯著差異。利用18F-FEOBV[26]和18F-ASEM[27]等新型膽堿能示蹤劑可進一步觀察中樞膽堿能系統與CFS癥狀的相關性,為PET研究CFS中樞神經系統機制提供更多選擇。

不同神經遞質系統之間的相互作用也是選擇PET示蹤劑的因素之一[28]。選擇何種示蹤劑及如何分析各指標之間變化的關聯性對于闡釋CFS中樞神經機制具有重要意義。谷氨酸能系統在支持高級認知功能方面發揮著核心作用。γ-氨基丁酸能系統代表腦部主要抑制性神經遞質系統,對于調節認知控制和工作記憶功能振蕩動力學具有重要作用。CFS患者腦部谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系統可能存在異常。部分CFS患者血清乙酰肉堿水平減低,且與患者疲勞評分相關[29]。經乙酰肉堿治療后,CFS患者疲勞和注意力不集中癥狀有所改善[30]。2-11C-acetyl-L-carnitine PET成像顯示CFS患者前額葉和顳葉皮質、扣帶回和小腦乙酰肉堿攝取顯著減少[31]。針對谷氨酸能系統的18F-FPEB和18F-FIMX及針對γ-氨基丁酸能系統的11C-flumazenil已用于神經系統研究[32-34],有望直接觀察CFS患者谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系統改變而改善對CFS中樞發病機制的理解并加速新型生物學標志物和治療方法的發掘。

4 中樞線粒體/能量代謝異常機制

中樞線粒體異常可能是CFS發病機制之一。CFS患者血漿或周圍組織中線粒體的脫氧核糖核酸、信使核糖核酸、代謝物和酶,以及線粒體呼吸功能等存在異常[35-46],而血液生物能量分析與腦部線粒體功能和代謝檢測結果呈正相關[47]。線粒體呼吸鏈復合酶Ⅰ( mitochondrial respiratory complex Ⅰ,MCⅠ)是腦部生物能量學的重要調節器,可維持細胞鈣穩態,產生活性氧和活性氮,以及調節細胞凋亡[48]。動物研究[49]發現CFS大鼠模型前額葉皮質MCⅠ、Ⅱ、Ⅳ和Ⅴ活性顯著降低。目前CFS線粒體功能障礙研究開展較少且設計多樣,而生化實驗結果易受多種因素影響,多依賴間接方法在體評估腦線粒體,其準確性有限。靶向MCⅠ PET可在一定程度上解決上述問題。18F-BCPP-EF示蹤劑的研發,使非侵入性在體定量評估MCⅠ活性成為可能[50],有利于動態觀察CFS患者線粒體異常。此外,線粒體呼吸鏈的其他成分如復合酶Ⅱ～Ⅴ、泛醌和細胞色素C也可作為評估線粒體功能的合格靶點[51],如11C-ubiquinol-10和11C-ubiquinone-10可用于泛醌成像[52]。應加大力度針對以上靶點、尤其線粒體呼吸鏈復合酶Ⅴ研發示蹤劑,以通過臨床縱向研究全面觀察CFS中樞線粒體異常。

5 小結

目前PET CFS研究存在示蹤劑靶點覆蓋面較窄、費用昂貴,對CFS病因學和病理生理學認識不足,缺乏標準化及結果質量不高等問題。可通過計算血腦屏障滲透率建模工具、結合高通量篩選提高效率以開發和驗證示蹤劑,加強開發中樞神經PET處理系統以提高圖像分辨率、靈敏度并縮短掃描時間;以多中心、大數據、前瞻性研究進行多模態縱向跟蹤分析,全面觀察CFS腦葡萄糖代謝改變、神經炎癥、氧化應激、神經遞質異常和線粒體功能障礙之間的網絡關系并進行細化研究。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:李彬彬查閱文獻、撰寫文章;馮楚文經費支持;孫忠人、陳濤、屈媛媛、孫維伯、王玉琳、王慶勇、邵玉瑩和魯菁修改、審閱文章;楊添淞指導、經費支持。