超濾液內回輸聯機血液透析濾過對尿毒癥患者機體免疫障礙的改善作用

馬國英 王艷 鹿岑丹 伍銘艷

(黔東南州人民醫院腎內科,貴州 凱里 556000)

目前尿毒癥的治療主要以血液凈化療法為主,雖然可在一定程度上清除患者機體內毒素,但有報道稱〔1～3〕,因種種原因導致尿毒癥患者機體免疫障礙、營養不良,可增加患者死亡風險,因此如何改善患者免疫障礙和營養狀況是目前急需解決的問題。超濾液內回輸聯機血液透析濾過(HFR)屬于一種集對流、彌散和吸附方法為一體的新型透析療法,此療法使用樹脂吸附劑濾器,在治療過程中由過濾器的對流段得到超濾液將由樹脂濾器處理并再生,之后經由過濾器的擴散段重新注入血液〔4〕。研究表明〔5〕,HFR療法在保證體內毒素清除效果的同時,不會增加患者營養不良風險。本研究分析HFR治療尿毒癥的效果及對患者免疫障礙的改善作用,明確其用于尿毒癥治療的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取貴州省黔東南州人民醫院透析中心在2020年3月至2021年3月所收治的尿毒癥患者100例,隨機分為4組,即血液透析(HD)組、血液透析濾過(HDF)組、HD+血液灌溉(HD+HP)組、HFR組,每組各25例,HD組男13例,女12例,年齡35～65歲,平均年齡(53.42±5.94)歲,病程1.0～6.8年,平均(3.42±0.56)年;HDF組男12例,女13例,年齡35～66歲,平均(54.11±5.47)歲,病程1～7年,平均(3.46±0.49)年;HD+HP組男16例,女9例,年齡35.5～65.5歲,平均(53.98±5.51)歲,病程1.0～6.5年,平均(3.39±0.48)年;HFR組男14例,女11例,年齡35.0～64.9歲,平均(54.02±4.98)歲,病程1.0～6.6年,平均(3.44±0.42)年。4組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準:(1)均符合尿毒癥診斷標準〔6〕;(2)透析時間超過90 d;(3)透析均規律進行;(4)自愿參與本次研究。排除標準:(1)有透析禁忌證或機體耐受能力極差者;(2)血小板計數(PLT)<60×109/L;(3)血清白蛋白<30 g/L者;(4)研究前1個月出現急性感染或者輸血的患者;(5)合并風濕免疫性疾病、慢性感染性疾病者;(6)有惡性腫瘤或者移植史的患者;(7)非常規HD治療者。

1.2治療方法 所有患者使用低分子肝素抗凝,透析液為碳酸氫鹽,選擇自體動靜脈內瘺或者半永久頸內靜脈中心靜脈導管建立血管通路。整個治療周期包括1個月的洗脫期和9個月的觀察期,其中洗脫期4組均行常規血液透析治療。觀察期:(1)HD組血流量200～250 ml/min,透析液流速500 ml/min,3次/w,4 h/次。(2)HDF組使用高通量聚醚砜膜透析器,表面積1.6～1.8 m2,1次/w,4 h/次,其余2次均行常規HD。(3)HD+HP組在HD組的基礎上行HP治療,灌流器使用珠海健帆生物有限公司生產的HA130型,樹脂灌流器串聯至透析器前,兩者同時進行,2 h后取下灌流器,繼續HD 2 h,1次/w,4 h/次,其余2次均行常規HD。(4)HFR組行HFR治療,使用貝而克Formular Therapy全功能HD濾過裝置、使用firmulaS2000型血液透析機、Supra HFR雙腔聚醚砜膜濾器(上段高通量濾過器,膜孔徑為8～9 nm,白蛋白篩選系數為0.2,膜面積為0.7 m2,下段低通量透析器,膜面積為1.3 m2),聯合Selecta IBP1500型HFR專用苯乙烯樹脂吸附柱,容量40 ml,比表面積700 m2/g,直徑75 μm,血流量250～300 ml/min,透析液流速500 ml/min,置換液流速67 ml/min。1次/w,4 h/次,其余2次均行常規HD。

1.3安全性評價 于患者治療前、治療結束后常規檢查血常規、血壓,根據血常規〔白細胞計數(WBC)、PLT、血紅蛋白(Hb)〕及血壓變化評價治療模式的安全性。

1.4體內毒素量評價 依據患者治療前、治療結束后生化指標〔血鈣、血磷、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、甲狀旁腺激素(PTH)〕及β2-微球蛋白、瘦素(LP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平評價體內毒素量,抽取患者空腹靜脈血3 ml,使用全自動生化分析儀測定生化指標,使用全自動酶聯免疫分析儀測定β2-微球蛋白、LP、IL-6、TNF-α。

1.5透析充分性評價 于患者治療3個月、治療6個月、治療結束后評價透析充分性,包括尿素減少率(URR)、尿素清除指數(Kt/V),URR=(1-透析后尿素/透析前尿素)×100%。Kt/V=-Ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W,公式中Ln、t、R、UF、W分別代表自然對數、透析時間、透析前后BUN水平比值、超濾量、透析后體質量。

1.6生活質量評價 依據患者治療前、治療結束后36項健康調查簡表(SF-36)量表得分評價生活質量,總分100分,分值越高表明患者具有越佳的生活質量。

1.7營養狀況評價 于患者治療前、治療結束后依據白蛋白(ALB)、血漿總蛋白(TP)、改良主觀綜合性評估法(MQSGA)、營養不良-炎癥評估(MIS)法評價患者機體營養狀況,使用雙縮脲比色法測定ALB、TP水平。MQSGA評價內容包括過去半年內體質量變化、透析并發癥、胃腸道癥狀等7項,量表最高分為30分,分值越高表明患者機體營養狀況越差。MIS共包括主觀評估、體質量指數、體格檢查、實驗室測定等4個維度,10個條目,每個條目得分為0～3分,總分0～30分,分值越高表明患者營養狀態越差。

1.8免疫功能評價 根據患者治療前、治療結束后體液免疫指標〔免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG〕、紅細胞免疫功能指標〔紅細胞C3b受體花環率(RBC-C3bRR)、紅細胞免疫調節促進因子(RFER)、紅細胞免疫復合物(RBC-ICR)、紅細胞免疫黏附抑制率(RFIR)〕水平高低對機體免疫狀態進行評價,體液免疫、紅細胞免疫指標分別使用免疫透射比濁法、全自動酶聯免疫分析儀測定。

1.9臨床耐受性評價 根據患者治療期間和治療后所出現的不良事件評價耐受性,包括血壓異常、痙攣、頭痛、心律失常、心絞痛、口渴、皮膚瘙癢、乏力、呼吸困難、嘔吐、腦卒中等。

1.10臨床療效〔6〕評價 將臨床療效分為3個等級,其中顯效為患者治療結束后代謝性酸中毒、水電解質紊亂等癥狀均消失,Scr、BUN與治療前相比下降>30%;有效為患者治療結束后癥狀明顯改善,Scr、BUN與治療前相比下降5%～30%;無效為患者治療結束后癥狀無改善或者有加重趨勢,Scr、BUN與治療前相比下降<5%。總有效=〔(顯效+有效)/總例數〕×100%。

1.11統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行非參數檢驗、χ2檢驗、方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。

2 結 果

2.14組血常規檢查及血壓比較 4組治療前、治療結束后WBC、PLT、Hb、收縮壓、舒張壓差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組血常規檢查及血壓比較

2.24組體內毒素量比較 治療前4組體內毒素量比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療結束后各組血磷、Scr、BUN、PTH、β2-微球蛋白、LP、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯降低;且4組上述指標兩兩比較差異均有統計學意義(HD組>HDF組>HD+HP組>HFR組,均P<0.05)。見表2。

表2 4組體內毒素量比較

2.34組透析充分性比較 隨著治療時間的延長,4組透析充分性均提高,且4組中以HFR組提高最顯著(均P<0.05)。見表3。

表3 4組透析充分性比較

2.44組生活質量比較 治療前4組SF-36評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療結果后SF-36評分較治療前明顯升高,且4組SF-36評分兩兩比較差異均有統計學意義(HD組

表4 4組SF-36評分比較

2.54組營養狀況比較 治療前4組營養狀況比較差異無統計學意義(P>0.05);治療結束后4組ALB、TP水平較治療前明顯升高,MQSGA、MIS評分明顯降低;且4組上述指標兩兩比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表5。

表5 4組營養狀況比較

2.64組免疫功能比較 治療前4組免疫功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05);治療結束后4組IgA、IgM、IgG、RBC-C3bRR、RFER明顯升高,RBC-ICR、RFIR明顯降低;且4組上述指標組間兩兩比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表6。

表6 4組免疫功能比較

2.74組不良事件性比較 HD組口渴2例、皮膚瘙癢、痙攣、呼吸困難各1例,不良事件總發生率5例(20.00%);HDF組血壓異常、皮膚瘙癢、乏力、腦卒中各1例,總發生率4例(16.00%);HD+HP組頭痛、心律失常、心絞痛、皮膚瘙癢、乏力、嘔吐各1例,總發生率6例(24.00%);HFR組血壓異常、口渴、嘔吐各1例,總發生率3例(12.00%);4組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.84組臨床療效比較 HD組顯效10例、有效6例、無效9例,臨床總有效率16例(64.00%);HDF組顯效12例、有效5例、無效8例,臨床總有效率17例(68.00%);HD+HP組顯效15例、有效3例、無效7例,臨床總有效率18例(72.00%);HFR組顯效18例、有效6例、無效1例,臨床總有效率24例(96.00%);與其他3組相比,HFR組治療有效性最佳(χ2=8.267,P<0.05)。

3 討 論

報道顯示〔7,8〕,在目前已知的尿毒癥毒素中,蛋白結合毒素占24%、中分子毒素占28%、水溶性小分子毒素占46%,而常規的血液凈化療法主要清除部分中分子毒素和水溶性小分子毒素,而不能清除蛋白結合毒素,隨著透析時間的延長,此類毒素蓄積至患者體內,進而引起多種不良事件的發生。

HFR療法應用Supra HFR雙腔透析器,將高通量、低通量濾器串聯,利用流-吸附-彌散原理將機體內毒素清除,其對已知的尿毒癥毒素均有較好的清除效果〔9〕。HFR相比于常規血液凈化療法,其為了改善患者機體營養狀況、免疫障礙和清除機體毒素,經新型超高載膜篩分血液中的白蛋白,以提高機體毒素清除率,尤其是對于大分子毒素〔10〕。研究發現〔11〕,HFR治療過程中,上端透析器血漿水進入灌流器的速度較血液流速明顯減慢,可延長與灌流器內樹脂顆粒的接觸時間,更加有利于機體內毒素的吸附,且血液中的ALB不會被樹脂顆粒所吸附,可將患者機體內ALB重新回輸至體內,不會導致因ALB缺失所致的營養不良事件的發生。另外HFR患者耐受性更高,且再生的置換液為患者血漿水的內源性回注,由患者自身所產生,生物相容性相比于傳統療法明顯升高〔12〕。潘明明等〔13〕在其報道表明,HFR用于維持性HD療效較理想。本研究結果說明,HFR療法在患者耐受范圍內,保證安全的前提下可明顯提高透析效果,究其原因可能與HFR療法可更好地吸附患者體內毒素有關。

報道顯示〔14,15〕,HFR除了可清除患者機體內各種腎臟毒素外,減少炎癥因子分泌,還可補充蛋白質、氨基酸、維生素,從而改善人體營養狀況。Esquivias-Motta等〔16〕在其一項研究中發現,與HDF療法相比,HFR提高蛋白質結合毒素的去除效果,改善了患者炎癥和內皮狀態及氧化應激。Tessitore等〔17〕研究經分析接受HFR治療的28例患者資料發現,HFR較碳酸氫鹽透析可盡可能地清除機體內更多的毒素,如Hepcidin-25、TNF-α、IL-6等。另外Chen等〔18〕一項研究認為,HFR可清除包含β2-微球蛋白在內的尿毒癥毒素。本研究結果與上述報道一致。有報道稱〔19,20〕,透析患者預后死亡與機體營養狀況不佳有關,多數患者LP含量明顯升高,LP的升高可誘導營養不良的發生,而可促進IL-6、TNF-α等細胞因子過量分泌,加重疾病。本研究結果提示,HFR治療過程中患者血液中的ALB不會被樹脂顆粒吸附,ALB重新回輸至體內,不會導致因ALB缺失所致的營養不良事件的發生有關。

尿毒癥患者普遍存在免疫功能障礙,研究認為,機體內長時間的毒素堆積和長時間的透析均會在不同程度上損傷患者免疫功能〔21,22〕。在尿毒癥患者疾病發展過程中始終伴隨著機體免疫功能障礙,免疫功能障礙可導致腎小球硬化、腎小管纖維化,因此調節免疫功能可有效保護患者腎功能,促進腎功能恢復〔23〕。有報道稱,隨著尿毒癥患者病程的延長,免疫障礙導致患者喪失腎功能,此過程中主要以體液免疫、紅細胞免疫失常為主〔24,25〕。本研究結果說明,HFR在改善尿毒癥患者機體免疫障礙方面較其他療法更具優勢,究其原因可能與HFR減少機體內毒素蓄積,提高透析充分性進而改善免疫障礙有關。但本研究仍存在一定的不足,如所納入的樣本量較少,數據統計可能存在偏倚,且并未進行長期隨訪,對于不同透析療法對患者預后的影響尚不可知,因此還需后續報道。