基于循證醫學方法探討呼吸道病毒引起中國COPD患者急性加重的危險因素

楊亮 雷世鑫 孫董平

(1甘肅醫學院,甘肅 平涼 744000;2甘肅醫學院附屬醫院)

呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重的主要誘因之一,其中以細菌、真菌和呼吸道病毒最常見,但醫生對細菌和真菌感染的臨床特征及危險因素關注較多,而對呼吸道病毒感染(VP)的危險因素關注度較小,可導致智力困難和預后不佳等。研究顯示,呼吸道病毒(鼻病毒/腸病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等)是COPD急性加重期(AECOPD)的主要引發因素,其中超過25%的AECOPD住院患者存在呼吸道病毒和細菌混合感染;而呼吸道VP比細菌感染AECOPD病情更嚴重,治療更困難,感染體征持續時間更長,且易反復發作,預后更差〔1,2〕。研究顯示,對于AECOPD患者在確診呼吸道VP早期階段予以經驗性抗病毒治療可顯著減少下呼吸道感染并發癥發生率〔3,4〕。目前,臨床可用抗病毒藥較少,而盲目經驗性抗病毒治療易造成病毒變異產生耐藥性。因此,了解呼吸道病毒引發AECOPD的臨床特征及危險因素,有針對性地予以早期抗病毒治療,既能減少下呼吸道并發癥發生率,又能提高臨床療效。本文對近幾年國內外專業學術期刊公開發表的關于呼吸道VP致我國AECOPD患者的臨床特征和危險因素進行循證醫學研究。

1 對象與方法

1.1數據來源 計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library 數據庫,從建庫至2022年2月28日公開見刊的AECOPD并發呼吸道VP的病例對照研究。中文檢索詞為:呼吸道病毒、病毒性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性加重、危險因素、影響因素、因素;英文檢索詞為:respiratory virus,viral peneumonia,Chronic obstructive pulmonary disease,acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,risk factors,influencing factors,factors。同時,追蹤檢索符合納入標準的參考文獻中的文獻、百度學術和搜狗學術等中的相關文獻。

1.2納入標準及排除標準

1.2.1納入標準 ①病例對照研究,語種限于中英文;②確診的我國AECOPD患者,根據呼吸道病毒核酸的檢測結果,將入選患者隨機分為VP組和非(no)-VP組;③臨床資料完整,結果準確可信;④文獻中有相關因素的比值比(OR)〔均數差(MD)〕值及其95%CI值或可以計算OR(MD)值及其95%CI值。

1.2.2排除標準 ①存在其他肺部疾患,如肺部惡性腫瘤、肺結核、支氣管哮喘等;②未明確呼吸道病毒檢測方法或檢測方法不規范;③文獻質量較差,數據存在明顯偏差;④無法獲取全文或無有效數據提取;⑤綜述、動物實驗或會議論文集。

1.3文獻篩選和質量評價 將研究人員按照專業分類、職稱結構分為兩組,每組2人。每組獨立進行文獻檢索和篩選,按照自制的Excel表格科學提取有效數據,并進行組間交叉核對。遇到分歧先組內進行討論,仍不能解決時由所有研究人員共同討論解決,或咨詢專業統計學專家。文獻提取數據包括患者一般情況、合并基礎疾病、臨床癥狀、炎性因子、免疫功能等。文獻質量采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)〔5〕進行評價,包括研究對象的選擇、暴露因素評價、組間可比性等共8個標準條目,滿分為9分,7分以上為高質量,小于5分為質量較差。

1.4統計學方法 選用RevMan5.3軟件進行循證醫學研究,首先選用Q檢驗(I2值)進行異質性檢驗,當I2≤50%,表明為文獻為同質性采用固定效應模型;反之,采用隨機效應模型;計數資料采用OR、計量資料采用MD描述,計算暴露因素合并的OR值(MD值)和95%CI。通過更換統計學模型重新計數暴露因素合并的OR值(MD值)和95%CI,比較兩種統計模型下合并的OR值(MD值)和95%CI結果的穩定性。

2 結 果

2.1文獻檢索流程及結果 在中文和外文數據庫檢索到747篇有效文獻,其中中文數據庫檢索411篇,外文數據庫檢索336篇;按照納入及排除標準層層篩選,最終有14篇文獻進行循證研究。

2.2納入文獻基本信息及質量評價 共納入2 243例患者,其中720例為VP者,1 523例為no-VP者。初步篩選出22 種可能與AECOPD呼吸道VP的暴露因素。文獻質量評價顯示,4篇文獻NOS評分為5分、3篇為6分、5篇為7分、2篇為8分。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.3Meta分析結果 22種暴露因素中,性別、年齡、上年急性加重次數、COPD病程、煙草暴露、吸入糖皮質激素、發熱、呼吸衰竭、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、FEV1%、MNA評分、穩定期CAT評分、mMRC評分、WBC計數、CD4+、CD8+的各文獻間異質性無統計學差異(I2<50%),采用固定效應模型(EF);BMI、住院時間、TNF-α、CRP的各文獻間異質性存在顯著差異(I2>50%),采用隨機效應模型(RF)。結果顯示,VP組和no-VP組過去1年急性加重次數、住院時間、煙草暴露史、吸入糖皮質激素、發熱、呼吸衰竭、合并糖尿病、穩定期CAT評分、TNF-α 水平、CRP水平和CD8+水平比較,差異均有統計學意義(P<0.001),是呼吸道病毒引發AECOPD的危險因素。見表2。

表2 呼吸道病毒引起AECOPD的Meta分析結果

2.4敏感性分析 分別采用EF和RF對VP組和no-VP組的22種暴露因素相關性進行Meta,結果顯示兩種分析模型下的22種暴露因素的Meta 分析結果基本一致,研究結果穩定性比較好。

2.5發表偏倚性 對納入文獻數≥10篇的危險因素(煙草暴露史、合并糖尿病)繪制倒漏斗圖,2個評價指標的數據點均均勻分布于倒漏斗圖對稱軸的兩側,并且絕大部分數據點分布于倒漏斗圖的中上部,提示無明顯偏倚。見圖1。

圖1 煙草暴露史、合并糖尿病的倒漏斗圖

3 討 論

本文納入的14篇研究總體質量為中等偏上。研究對象均采用慢性阻塞性肺疾病全球創議(GOLD)指南的診斷標準,病毒檢測均在入院24 h內采用熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)。患者年齡均為中老年人(≥45歲),避免年齡造成的偏倚;4篇研究〔6,13,16,20〕的納入樣本量較大(≥200例)。所有研究明確了研究對象的來源、暴露因素的診斷標準,但是某些暴露因素納入標準不完全相同,比如吸煙史的時間及吸煙數量、吸入糖皮質激素的種類及劑量、發熱的時間及溫度等,可能對結果造成一定影響。

本文Meta 分析顯示,急性加重的次數越多,還可引發氣道黏膜、肺血管、肺實質產生病理性損害,對肺功能損傷就越大,更容易受到病毒等微生物的侵害〔20〕。田玉婷等〔12〕報道,近1年內,急性加重次數≥3次是呼吸道病毒引發COPD急性加重的獨立危險因素。一般而言,患者住院時間越長,說明病情越重,免疫功能受損越嚴重,發生呼吸衰竭及多器官功能障礙的風險越大,增加VP的風險。COPD患者多伴有長期吸煙史和糖皮質激素吸入用藥史。煙草中的尼古丁等有毒物質造成肺實質性損害,破壞氣道的防御屏障,使之易為致病微生物侵犯,并且干擾了白細胞介素(IL)-1和1型干擾素的抗菌信號傳導通路,使患者的免疫系統發生紊亂,病毒危險性也會增加〔21〕。長期吸入糖皮質激素也可影響機體免疫系統。Fukushima 等〔22〕研究發現,通過吸入糖皮質激素治療后,口咽部念珠菌陽性的患者唾液中的IgA總量減少。研究顯示,糖皮質激素吸入同口服一樣,可抑制多種細胞源性的趨化因子和炎癥因子的表達、抑制白細胞的浸潤性并且能增強細胞間黏附〔23〕。研究顯示,有明顯感冒癥狀(流涕、咽痛、發熱)等癥狀的AECOPD患者病毒檢測陽性率較高,其中發熱是最常見的臨床癥狀〔10,24〕。呼吸衰竭的患者多需要機械通氣輔助治療,而機械通氣等侵襲操作非呼吸道黏膜損傷較大,破壞氣道生理防御功能,增加VP風險。Qiu等〔25〕研究發現,合并呼吸衰竭的AECOPD的患者,病毒檢測47%的陽性率,感染率明顯升高。糖尿病也是真菌及多重耐藥菌引發AECOPD的因素,因為高血糖可以損害免疫反應,并且抑制中性粒細胞的趨化、吞噬和調節,呼吸系統對于呼吸道病毒等微生物的防御能力也受到影響〔26〕。穩定期CAT評分是全面評價COPD患者生活質量的主觀性量表,而且其信效度已在國內外得到了驗證,其數值越高,說明自主生活能力越差,患者機體免疫免疫功能受損越嚴重〔27〕。吳亞南等〔8〕報道,CAT評分>20是呼吸道病毒引發AECOPD的獨立危險因素。

此外,炎性因子(TNF-α、CRP)和免疫功能指標(CD8+)等也是呼吸道病毒引發AECOPD的獨立危險因素,TNF-α 水平和CRP水平越高、CD8+細胞比例越低,VP風險也越高。文獻報道,VP能激發患者機體對炎性指標的敏感水平提高,因此使呼吸道VP的AECOPD患者多種炎癥因子水平明顯升高〔28〕。吳亞南等〔8〕報道,TNF-α>32.45 ng/L 和CD8+細胞比例≤19%是AECOPD VP的獨立危險因素。

較既往病例對照研究,本文通過擴大研究樣本量,豐富暴露因素,研究結果更準確、全面,推薦等級更高。但也存在一定局限性:(1)個別危險因素的納入文獻數較少,樣本量不足;(2)考慮病毒性感染率、病毒譜等存在季節性和地域性差異,可能導致個別危險因素的文獻間異質性存在統計學差異;(3)臨床報道的呼吸道病毒譜種類較多,由于納入文獻數量較少和樣本量不足等原因,本研究暫未按照病毒譜種類進行亞組分析。基于此,尚需開展大樣本量和多中心的臨床研究以驗證本研究結果。

病毒核酸檢測花費較高,時間慢,在基層醫療機構難以開展。建議對近1年COPD頻繁急性加重、有較長吸煙史和吸入糖皮質激素用藥史、合并糖尿病、發熱及TNF-α水平和CRP水平明顯升高、CD8+細胞比例明顯下降的AECOPD患者,經驗性予以抗病毒治療,可有效改善預后,同時避免濫用抗病毒藥導致的病毒耐藥性。