肌少癥對肝細胞癌患者預后的影響

王璇 齊瑩瑩 李迪 張小龍 荊立華 常靜

(山東第一醫科大學 1第三附屬醫院腫瘤內科,山東 濟南 250031;2附屬中心醫院超聲科)

肌肉減少癥,簡稱肌少癥,和骨質疏松一樣屬于增齡性疾病。常見于腫瘤患者,慢病患者及老年人。多項國內外研究證實,多種腫瘤患者合并肌少癥時會有更差的預后〔1～5〕。本研究通過分析患者各項指標及預后與肌少癥的關系,探索肌少癥與肝細胞癌影響機制。

1 材料與方法

1.1病例資料 選取2018年10月至2019年10月在山東第一醫科大學第三附屬醫院初次就診的肝細胞癌患者,共91例。入組標準:①初次就診;②有病理學診斷為原發性肝癌;③所有患者進行腹部增強CT。排除標準:①既往經過治療的原發性肝癌;②合并有其他腫瘤性疾病。

1.2資料收集 收集患者一般資料包括年齡、性別、身高、體質量、有無乙肝病史、血紅蛋白(HB)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甲胎蛋白(AFP)、總膽紅素(TBIL)、體力狀態(PS)評分、Child-Pugh分級、巴塞羅那(BCLC)分期、治療方案、電話隨訪存活狀態。

1.3體質量指數(BMI)和肌少癥的計算 肌少癥的計算:所有患者在治療前進行腹部CT的檢查。所有CT掃描設備采用西門子128層螺旋CT,掃描范圍至少包括第3腰椎層面。螺距0.6,球管旋轉0.5 s/周,矩陣512×512,管電壓120 kV,自動mAs技術。重建厚度5 mm。骨骼肌指數(SMI)使用open-source軟件,根據密度(-29～+150 HU)及肌肉位置特征得到第3腰椎層面的肌肉總面積(TMA,cm2)。SMI=第3腰椎層面的TMA/身高2。根據既往資料〔6〕男性 SMI≤50 cm2/m2,女性 SMI≤39 cm2/m2作為診斷肌少癥的標準。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗,Mann-WhitneyH檢驗,χ2檢驗或Fisher確切檢驗。采用Kaplan-Meier法計算總生存率,繪制生存曲線,并用Log-rank檢驗進行兩組間比較。

2 結 果

2.1臨床基本特征 2018年10月至2019年10月山東第一醫科大學第三附屬醫院91例肝細胞癌患者,男71例,女20例。年齡35～83歲,平均(57.46±10.869)歲,共有33例(36%)患者診斷為肌少癥。從表1中可以看出,與男性相比,女性更容易患肌少癥(P=0.002)。與無肌少癥組相比,肌少癥組肝功能Child-Pugh分級更差、BCLC分期更差(P<0.05,P<0.01)。與無肌少癥組相比,肌少組HB、ALB和BMI、AST、AFP明顯更高(P<0.05,P<0.01)。見表2。

表1 兩組一般資料比較(n)

表2 兩組檢測指標比較

2.2肌少癥患者對肝細胞癌患者生存預后的影響 截至2021年1月1日最后1次隨訪,肌少癥組31例死亡,中位生存時間為6.697個月;無肌少癥組40例死亡,中位生存時間為18.195個月。兩組生存時間差異有統計學意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討 論

根據資料顯示〔7〕,2015年我國肝癌發病率占全部腫瘤發病率的9.42%,是惡性腫瘤發病率的第4位,死亡率占全部惡性腫瘤死亡率的13.95%,是惡性腫瘤死亡率的第2位。近10年來肌少癥才逐漸受到重視,相應的國內外臨床研究逐漸開展。它不僅與增齡有關,同時與多種腫瘤的預后有關。

2011國際肌少癥工作組(IWGS)將肌少癥定義為:“與增齡相關的進行性、全身肌量減少和(或)肌強度下降或肌肉生理功能減退”〔8〕。2016年中國發布肌少癥共識,延續了國際肌少癥工作組這一定義〔9〕。共識中指出,肌少癥患者跌倒和骨折風險增加,住院風險增加,住院費用增加。肌少癥的發病機制復雜,可能相關的機制有運動減少、神經-肌肉功能減弱、增齡相關激素變化、促炎性反應細胞因子、肌細胞凋亡、遺傳因素及營養因素等等相關。肌少癥的判定標準應結合肌量和肌肉功能的評估,可先通過步速和握力來初步判斷肌少癥的存在,最終通過肌量的測定來判定是否為肌少癥。肌量的測定首先推薦雙能X線,也可根據實際情況選擇磁共振成像(MRI)、CT或生物電阻抗(BIA)測量。

關于肝細胞癌和肌少癥之間的關系,國內外均有相關的研究報道〔5,10～12〕,大多數的研究均顯示肌少癥不論對肝細胞癌患者預后還是各種治療反應,都是預后不良的指標。Alsebaey等〔5〕分析了262例(HCC)患者,發現肌少癥患者的生存率低于無肌少癥患者。Hou等〔10〕研究顯示,肌少癥是影響肝細胞患者術后預后的獨立穩定危險因。Guichet等〔11〕對82例連續接受90Y放射栓塞治療的HCC患者進行研究后發現骨骼肌減少是BCLC分期調整后生存的獨立預測因子。Qayyum等〔12〕則對36例經活檢證實的晚期HCC患者采用免疫檢查點阻斷或酪氨酸激酶抑制劑進行系統治療,發現肌少癥與接受系統免疫治療或靶向治療的HCC患者的生存率降低和肝細胞癌壞死有關。本研究發現,肝細胞癌患者合并肌少癥時體質量指數低,預后明顯比不合并肌少癥的患者差。提示在對肝細胞癌患者治療前進行肌少癥的測定可能對并發癥的處理及患者預后均有一定的臨床指導意義。

研究同時還發現,肝細胞癌患者合并肌少癥時肝功能分級及疾病分期均更差,HB、ALB和BMI更低,AST和AFP更高。但是肝細胞癌患者合并肌少癥時如何導致上述現象發生,機制尚不明確。關于肝細胞癌和肌少癥之間相互關系的作用機制,國外有些相關的研究。Kim等〔13〕一項大型臨床研究數據表明,胰島素抵抗和肝細胞癌的發生有關。骨骼肌作為胰島素介導的葡萄糖攝取的重要器官,在胰島素抵抗中起重要作用。肌少癥患者肌肉數量減少,降低了胰島素作用的關鍵細胞靶位,促成了葡萄糖不耐受及促進糖異生作用,加劇了蛋白質分解和進一步肌肉損耗。Chung等〔14〕對3 158名成人進行數據分析發現,胰島素抵抗和肌少癥有關。另一項日本學者Seko等〔15〕研究也發現,胰島素抵抗和老年人下肢的肌量減少有關。另外感染相關炎性因子也被發現和兩者均有聯系。有研究發現感染相關因子例如白細胞介素(IL)-2、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)-α等均可導致肝細胞癌的發生〔16,17〕。同樣的一些研究發現感染相關因子C反應蛋白(CRP)、IL-6、IL-8、TNF-α等和肌少癥關系密切〔18,19〕。而某些微量元素,如鋅元素〔20〕,則被發現鋅含量的減少是慢性肝病患者中并發肌少癥的一個獨立危險因素。但兩者之間明確的作用機制尚未被研究發現,需進行進一步的研究。

2016年中國肌少癥共識指出,防治措施包括運動療法、 營養療法和藥物治療。運動是獲得和保持肌量和肌力最為有效的手段之一。目前還沒有以肌少癥為適應證的藥物,臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益,進而擴展用于肌少癥。包括同化激素、活性維生素D、β腎上腺能受體興奮劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、 生長激素等?？祻椭委熤饕ㄟ\動療法和物理因子治療,有氧運動和抗阻訓練均能減少隨著年齡增加的肌肉質量和肌肉力量的下降。Koya等〔21〕還發現,鍛煉是提高SMI獨立因素,鍛煉可以阻止肝細胞癌患者TACE術后肌少癥的發生。

綜上,肌少癥與肝細胞癌的發生、發展及預后均存在顯著相關性。合并肌少癥是肝癌患者預后不良的有效預測因子,肝細胞癌患者不同的治療手段合并肌少癥時均有較多的毒副反應及不良預后。提示面對肝臟疾病尤其是肝細胞癌患者,無論是否治療及進行何種治療,均推薦進行肌少癥的檢測,以指導病情發展,預測治療不良反應及預后。此外,關于肌少癥與肝細胞癌間相互作用的具體分子機制尚不明確,仍有待進一步的研究。