異唑蟲酰胺合成工藝研究

劉安昌，吳子豪，陳典富，方 強

（武漢工程大學化工與制藥學院，武漢 430074）

圖1 異唑蟲酰胺結構式

圖2 異唑蟲酰胺的合成路線

其中，中間體4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸主要有2條合成路線。

路線1：以4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯[4]為原料，在三乙胺作用下與3,5-二氯-4-氟三氟苯乙酮縮合，然后在2,6-二甲基吡啶的催化下與羥胺反應得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-1-(羥基亞氨基)丁基]-2-甲基苯甲酸甲酯；其在六甲基二硅氮烷鋰鹽（LiHMDS）和甲基磺酰氯的作用下環化、水解得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸。該工藝用到昂貴的LiHMDS，難于工業化。其合成路線見圖3。

圖3 4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸合成路線1

路線2：以1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯在三乙胺和碳酸鉀的作用下與4-[(Z)-氯羥胺甲基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯[3]，再水解得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸。該路線起始原料不易得，不易工業化。其合成路線如圖4。

圖4 4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸合成路線2

圖5 4-氨基-2-乙基-3-異唑烷酮鹽酸鹽合成路線

綜上所述，采用3,5-二氯-4-氟溴苯為起始原料合成中間體4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸；以D-環絲氨酸為原料，制得4-氨基-2-乙基-3-異唑烷酮鹽酸鹽。兩者經縮合反應合成異唑蟲酰胺。該路線原料易得，反應溫和，適應工業化。優化合成路線如圖6。

圖6 異唑蟲酰胺的優化合成路線

1 實驗部分

1.1 實驗材料

3,5-二氯-4-氟溴苯（≥99.0%），上海麥克林生化科技有限公司；2,2,2-三氟乙酸乙酯，上海升德醫藥科技有限公司；D-環絲氨酸（≥99.0%），上海笛柏生物科技有限公司；二碳酸二叔丁酯（99.0%），上海畢得醫藥科技股份有限公司；50%羥胺水溶液，上海凜恩科技發展有限公司；溴乙烷（98%），上海恩氟佳科技有限公司；其他試劑均為國藥分析純。

1.2 2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮的合成

在裝有攪拌器和溫度計的500 mL反應瓶中，加入150 mL干燥的四氫呋喃和5.04 g（0.21 mol）金屬鎂，加熱至40～50℃，滴加48.6 g（0.2 mol）3,5-二氯-4-氟溴苯，待反應完全后，冷卻至室溫。向反應液中滴加56.8 g（0.4 mol）2,2,2-三氟乙酸乙酯，在室溫下反應8 h。反應完全后，蒸出部分四氫呋喃，用50 mL二氯甲烷萃取2次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黑色液體。減壓蒸餾，收集2 mmHg時62～70℃的餾分，得36.5 g淡黃色液體，收率70.3%。1H NMR（CDCl3）δ：8.05（s，2H）。

1.3 4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁酰基]-2-甲基苯甲酸的合成

將17.8 g（0.1 mol）4-乙酰基-2-甲基苯甲酸、26.7 g（0.11 mol）2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮、150 mL甲苯和11.1 g（0.1 mol）三乙胺加入250 mL的反應瓶中，于50℃下攪拌20 h。反應液冷卻至25℃，加入150 mL乙酸乙酯，用HCl水溶液調節pH至1～2，分出有機層，水層用60 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，用60 mL水洗2次。濃縮得白色微黃固體，加入正己烷攪拌結晶，過濾、干燥，得白色固體33.4 g，收率為76%。

1.4 4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-2-甲基苯甲酸的合成

將8.78 g（0.02 mol）4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁酰基]-2-甲基苯甲酸、0.35 g（0.003 mol）4-二甲氨基吡啶、60 mL甲苯加入250 mL的反應瓶中，于50℃下滴加5.1 g（0.05 mol）乙酸酐攪拌10 h。冷卻，加入50 mL甲苯，用HCl水溶液調節pH至1～2，分出有機層，水層用50 mL甲苯萃取，合并有機相，用60 mL水洗2次。濃縮得黃色稠狀固體8.1 g，加入正己烷攪拌結晶，過濾、干燥，得黃色固體7.8 g，收率為92.6%。

1.5 4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸的合成

將5 g（0.012 mol）4-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-2-甲基苯甲酸、2.4 g（0.036 mol）50%羥胺水溶液、1.6 g（3.63 mmol）四丁基溴化銨依次加入裝有80 mL二氯甲烷溶液的反應瓶中，冷卻至-10℃。將1.6 g氫氧化鈉固體溶于5 mL水中，配制氫氧化鈉水溶液，冷卻后緩慢滴加至反應瓶中，滴加完畢后保溫8 h，隨后升溫至25℃反應過夜。反應結束后加100 mL水稀釋，調節溶液pH至1～2，補加50 mL二氯甲烷充分攪拌30 min，靜置分層，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得棕黃色油狀物，加入正己烷＋乙酸乙酯（體積比4∶1）混合溶劑重結晶，得淺黃色固體3.43 g，收率為65%。1H NMR（CDCl3）δ：2.70（s，3H）、3.74（d，1H）、4.12（d，1H）、7.54～7.62（m，4H）、8.11（m，1H）。

1.6 (R)-氨基甲酸(3-氧代-4-異唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯的合成

將4.1 g（0.04 mol）D-環絲氨酸溶于50 mL四氫呋喃和50 mL水的混合溶液中，滴加4.44 g（0.044 mol）三乙胺，滴加完畢后溶液冷卻至0℃。向其中滴加9.34 g（0.043 mol）二碳酸二叔丁酯的四氫呋喃（15 mL）溶液，30 min內滴加完畢并保溫3 h，隨后升至室溫反應過夜。減壓蒸餾除去溶劑后，緩慢滴加2 mol/L鹽酸水溶液調節pH至2～3，出現大量白色固體。過濾、干燥得白色固體6.2 g，收率為76%。

1.7 (R)-氨基甲酸(2-乙基-3-氧代-4-異唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯的合成

將5.05 g（0.025 mol）(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-異唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯溶于60 mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入8.64 g（0.062 5 mol）碳酸鉀、4.6 g（0.027 5 mol）碘化鉀，混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃，并在30 min內滴加3 g（0.027 5 mol）溴乙烷，反應液室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，加入50 mL乙酸乙酯和80 mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得白色固體4.03 g，收率為70%。

1.8 4-氨基-2-乙基-3-異唑烷酮鹽酸鹽的合成

將5 g（0.022 mol）(R)-氨基甲酸(2-乙基-3-氧代-4-異唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯溶于4 mol/L氯化氫的1,4-二氧六環溶液（100 mL）中，升溫至35℃攪拌過夜，出現白色渾濁。將混合液冷卻至0℃繼續攪拌1 h，過濾得白色固體，濾餅用冰1,4-二氧六環沖洗，干燥得3.75 g白色固體，收率為65%。1H NMR（DMSO）δ：9.04（br，3H）、4.62（m，1H）、4.51（m，1H）、4.20（m，1H）、3.57（m，2H）、1.13（t，3H）。

1.9 異唑蟲酰胺的合成

向裝有6.34 g（0.015 mol）4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸的反應瓶中依次加入30 mL二氯甲烷、8 mL草酰氯和1滴N,N-二甲基甲酰胺，室溫反應5 h。濃縮除去溶劑，將濃縮液溶于30 mL四氫呋喃中，室溫下向其中滴加7 mL三乙胺。將3.12 g（0.018 5 mol）4-氨基-2-乙基-3-異唑烷酮鹽酸鹽溶于50 mL四氫呋喃中，并將其滴入反應瓶內，室溫下反應過夜。反應結束后減壓除去溶劑，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾、濃縮，得到棕黃色粘稠固體，用正己烷重結晶，得黃色固體4.76 g，收率為58%。1H NMR（CDCl3）δ：7.60（d，2H）、7.55（s，1H）、7.51（s，2H）、6.43（d，1H）、4.94～5.05（m，1H）、4.86（dd，1H）、3.99～4.13（m，2H）、3.59～3.78（m，3H）、2.50（s，3H）、1.21～1.35（t，3H）。

2 結論

以3,5-二氯-4-氟溴苯為起始原料，經格氏反應與2,2,2-三氟乙酸乙酯反應得到2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮，然后與4-乙酰基-2-甲基苯甲酸經縮合、脫水、環化反應得到4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸。

以D-環絲氨酸為原料，與二碳酸二叔丁酯反應生成(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-異唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯，得到Boc保護基團。以碳酸鉀為縛酸劑，在碘化鉀的催化作用下，與溴乙烷反應，并在酸性條件下脫去Boc保護基，得到4-氨基-2-乙基-3-異唑烷酮鹽酸鹽。

4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-2-甲基苯甲酸與草酰氯發生酰基化反應，再在三乙胺的作用下與4-氨基-2-乙基-3-異唑烷酮鹽酸鹽反應生成目標產物異唑蟲酰胺。