BRAFV600E突變與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征關(guān)系的研究進(jìn)展

吳憲吉,肖思齊,沈珂羽,于炆希,段成鋮,張 廣

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科,吉林 長春130033)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,近年來發(fā)病率逐年上升。根據(jù)國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示,甲狀腺癌發(fā)病率已居于惡性腫瘤發(fā)病率的第7位[1]。甲狀腺癌主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌4種類型,其中,甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的發(fā)生率在甲狀腺癌的病理類型中居于首位。在眾多甲狀腺癌相關(guān)的基因中,BRAF基因突變是甲狀腺乳頭狀癌最常見的突變位點(diǎn),BRAFV600E突變率在甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)中約為16%～56%,在PTC中約為23%～80%[2]。因此,BRAFV600E突變是PTC診斷和治療中意義最大的基因突變,與PTC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。隨著基因檢測診斷PTC的準(zhǔn)確度不斷提高,近些年來,關(guān)于BRAF V600E突變與PTC的侵襲性臨床病理特征關(guān)系的研究越來越多,但研究的結(jié)論仍存在爭議,既往一些研究認(rèn)為BRAFV600E 突變與 PTC 的進(jìn)展及侵襲性有關(guān),也有一些研究發(fā)現(xiàn)其無顯著相關(guān)性[3]。這些研究中涉及的臨床病理特征包括腫瘤病灶單發(fā)或多發(fā)、腫瘤病灶大小、甲狀腺包膜侵犯、腺體外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等等。因此對(duì)BRAFV600E突變與 PTC 臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行綜述,為 PTC 患者后續(xù)個(gè)體化治療方案、預(yù)后評(píng)估及術(shù)后管理提供參考有重要意義。

1 BRAFV600E突變

BRAF基因是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶,是RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要組成部分,在細(xì)胞的分化及增殖中發(fā)揮著重要作用[4]。BRAFV600E突變是指BRAF基因第15外顯子的點(diǎn)突變,使編碼的第600位氨基酸從纈氨酸(V)突變成為谷氨酸(E),即 V600E。該突變會(huì)持續(xù)活化下游的MAPK信號(hào)通路,從而使細(xì)胞不斷分裂,無限增殖并發(fā)生侵襲,最終誘發(fā)癌變[5]。2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南[6]推薦對(duì)于可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)可以進(jìn)行分子檢測,而BRAF基因突變中的98%都為V600E突變[7]。Jing Du等人[8]在研究診斷甲狀腺結(jié)節(jié)(最大直徑0.5～1 cm)不同方法的診斷效率中發(fā)現(xiàn),單一方法術(shù)前診斷時(shí),BRAFV600E突變?cè)囼?yàn)具有最高的敏感性(85.4%)、特異性(97.1%)、準(zhǔn)確性(91.4%)。SONG Y S等[9]研究發(fā)現(xiàn)與PTC>1 cm相比,PTMC BRAFV600E突變的患病率較高。也有文獻(xiàn)報(bào)道[10]BRAF基因突變與甲狀腺癌的多灶性及包膜外侵犯有關(guān)。最近一項(xiàng)包括743名患者在內(nèi)的多中心研究報(bào)告[11],BRAFV600E突變可區(qū)分PTC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),尤其是低風(fēng)險(xiǎn)PTC。上述多個(gè)研究結(jié)果都提示在PTC的發(fā)展中,BRAFV600E突變?cè)谛g(shù)前診斷、術(shù)中診療及術(shù)后評(píng)估方面有很大的應(yīng)用價(jià)值。

2 BRAFV600E突變與PTC臨床病理特征的相關(guān)關(guān)系

近些年來,PTC的治療逐漸趨于精準(zhǔn)化、個(gè)體化。探究BRAFV600突變與PTC相關(guān)臨床病理特征的相關(guān)性,為PTC患者術(shù)前選擇治療方案提供依據(jù),使PTC的治療更精準(zhǔn)合理。根據(jù)不同臨床病理特征在臨床工作中外科醫(yī)生的關(guān)注度,本文選取病灶多少、腺體外侵犯、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這五點(diǎn)臨床病理特征,以BRAFV600E突變?yōu)橹行?探討其與這5點(diǎn)因素相關(guān)關(guān)系的最新研究進(jìn)展。

2.1 BRAFV600E突變與PTC多灶性的關(guān)系

多灶性被定義為甲狀腺內(nèi)的兩個(gè)或兩個(gè)以上癌性病變[12]。其表現(xiàn)為兩種形式:單葉內(nèi)多灶性和雙葉內(nèi)多灶性。多灶性是一種常見的狀態(tài),高達(dá)80%的PTC患者在同一個(gè)或兩個(gè)甲狀腺葉中出現(xiàn)多個(gè)腫瘤病灶。許多研究報(bào)告顯示BRAFV600E突變與PTC多灶性之間存在顯著關(guān)聯(lián)。CHEN等[13]對(duì)116例PTC病例進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示BRAFV600E突變?cè)谥袊鳳TC患者中普遍存在,且BRAFV600E突變與多灶性有關(guān)。KURTULMUS等[14]、李成乾等[15]和BASOLO等[16]的研究也得出了同樣的結(jié)論:BRAFV600E突變與腫瘤的多灶性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。但也有相矛盾的研究結(jié)果,例如ZHENG等[17]分析了中國人群 PTC患者的臨床特征和 BRAFV600E 突變狀態(tài)指出:BRAFV600E突變與PTC多灶性無關(guān)。在 ZHOU等[18]對(duì)100例臨床單側(cè)PTC患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究中,不僅發(fā)現(xiàn)單側(cè)多灶性的 PTC 患者中高達(dá) 70%的患者存在隱匿性對(duì)側(cè)癌,還認(rèn)為術(shù)前BRAF基因突變和多灶性是隱匿性對(duì)側(cè)PTC存在的獨(dú)立預(yù)測因素,同時(shí)建議如果術(shù)前BRAF基因突變陽性和(或)如果觀察到的病變表現(xiàn)為單側(cè)葉的多灶性腫瘤,可考慮行全甲狀腺切除術(shù)治療單側(cè)PTC。綜上,多數(shù)研究都傾向BRAFV600E突變與PTC多灶性之間存在關(guān)聯(lián),說明BRAFV600E突變與否對(duì)PTC術(shù)前治療方案的選擇有一定價(jià)值。

2.2 BRAFV600E突變與PTC發(fā)生腺體外侵犯(extrathyroidal extension,ETE)的關(guān)系

ETE是指腫瘤擴(kuò)散到甲狀腺外并進(jìn)入周圍組織,其在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)病例中的發(fā)生率高達(dá)30%[19]。ETE根據(jù)入侵程度分為大體(肉眼)型和顯微鏡(鏡下)型。氣管和喉返神經(jīng)(recurrent laryngeal nerve,RLN)侵襲是最常觀察到的大體型 ETE。ETE是一個(gè)關(guān)鍵的治療計(jì)劃的參數(shù),尤其對(duì)PTC患者來講,術(shù)前預(yù)測ETE對(duì)于確定手術(shù)范圍非常重要[20]。許多研究發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變與PTC發(fā)生ETE之間密切相關(guān)。袁夢格等[21]在研究中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變的 PTC 患者比未突變的PTC患者腺體外侵犯的傾向性更強(qiáng)。KURTULMUS等[14]、詹玲等[22]、崔文霞等[23]和SEZER等[24]的研究結(jié)果與其是一致的,均表明BRAFV600E突變與ETE顯著相關(guān)。雖然大多數(shù)的研究都提示BRAFV600E突變與ETE之間有顯著的相關(guān)性,但是在CHOI S[25]的研究中得出了相反的結(jié)論,即BRAFV600E突變與腺體外侵犯沒有顯著相關(guān)性,作者認(rèn)為可能是由于韓國人較高的 BRAFV600E 突變發(fā)生率對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生了影響。整體來看,BRAFV600E突變與PTC發(fā)生腺體外侵犯大多數(shù)時(shí)候都是有關(guān)聯(lián)的,這對(duì)PTC手術(shù)方式的選擇具有指導(dǎo)性意義。

2.3 BRAFV600E突變與PTC發(fā)生血管侵犯的關(guān)系

PTC發(fā)生血管侵犯與BRAFV600E基因突變的相關(guān)性文章較少,其結(jié)論也有爭議。FRASER等[26]和LI等[27]都發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變陽性與血管侵犯之間沒有顯著相關(guān)性。然而ZHANG等[28]發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析,作者為了驗(yàn)證BRAFV600E突變與血管侵犯之間的相關(guān)性,綜合了包括4734名患者在內(nèi)的總共14項(xiàng)研究,其中3235例BRAFV600E突變患者中有586例(18.1%)發(fā)現(xiàn)血管浸潤,1499例無BRAFV600E突變的患者中有215例(14.3%)發(fā)現(xiàn)了血管浸潤,進(jìn)而證實(shí)BRAFV600E突變與血管侵犯之間存在顯著相關(guān),提示了BRAFV600E突變對(duì)血管侵犯這一臨床病理特征的預(yù)測價(jià)值。整體來看描述BRAFV600E突變與血管侵犯之間關(guān)系的研究相對(duì)較少,因此BRAFV600E突變與PTC血管侵犯之間的關(guān)系沒有明顯的結(jié)論偏向,待更多的研究證實(shí)兩者之間的相關(guān)性。

2.4 BRAFV600E突變與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Lymph node metastasis,LNM)的關(guān)系

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是 PTC 最常見的轉(zhuǎn)移方式,其包括中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Central lymph node metastasis,CLNM)和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是 PTC 頸部轉(zhuǎn)移的第一站[29]。關(guān)于BRAFV600E 突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系,相關(guān)性研究較多。鐘李長等[30]的研究結(jié)果提示 BRAFV600E 突變陽性的PTC患者伴有較高的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力。JING-SONG等[31]在一項(xiàng)薈萃分析中也得出結(jié)論,在PTC患者中,BRAFV600E突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),該結(jié)果與ZHOU等[2]的研究結(jié)果一致。

從中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來看,謝伯劍等[32]認(rèn)為 BRAFV600E 突變對(duì)CLNM具有一定的預(yù)測價(jià)值,因此推斷 BRAFV600E突變狀態(tài)可作為術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。JIN等[33]和CHEN B等[34]人的研究結(jié)果也同樣認(rèn)為BRAFV600E突變是CLNM的獨(dú)立預(yù)測因子。武元元等[35]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果同樣也清晰地顯示了BRAFV600E 突變與PTC患者的CLNM 具有明顯相關(guān)性,BRAFV600E 突變陽性的PTC患者發(fā)生 CLNM 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

相比之下,PTC患者發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率要比中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移小。KIM等[36]的研究文章發(fā)現(xiàn)多灶性、ETE、和CLNM是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素,而BRAF基因突變并不是主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。作者認(rèn)為可能因?yàn)檫@是一項(xiàng)回顧性研究,并非所有患者都進(jìn)行了BRAF突變檢測。章美武等[37]和姬巍等[38]研究結(jié)果也顯示 BRAF V600E突變與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性不顯著。

結(jié)合上述文獻(xiàn)的研究結(jié)果可以認(rèn)為術(shù)前分析BRAFV600E 突變的情況,有助于預(yù)估患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而對(duì)指導(dǎo)患者是否進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)有重大意義。

2.5 BRAF突變與PTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Distant metastasis,DM)的關(guān)系

一般分化良好的甲狀腺癌很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,患者的生存率將顯著降低。PTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常低,因此,關(guān)于基因改變和PTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間關(guān)系的相關(guān)研究較少。VUONG等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)納入11,109例甲狀腺乳頭狀癌的薈萃分析,研究了分子標(biāo)記物作為PTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測因子的作用。該研究證明了BRAF基因突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān),這與LIU等[40]對(duì)20764例PTC患者進(jìn)行的薈萃分析的結(jié)果一致。另外兩項(xiàng)研究也表明,BRAFV600E突變與PTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)[41-42]。但是也有一些研究結(jié)果證實(shí)了BRAF基因突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性,而同時(shí)伴有TERT和BRAFV600E突變與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43]。更有研究預(yù)測了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的新生物標(biāo)志物:基因融合和 chr22q 缺失[44]。能夠預(yù)測PTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步探索。

3 結(jié)語

以上的大量研究表明,BRAFV600E突變與PTC常涉及的幾個(gè)臨床病理特征具有一定的相關(guān)性,包括多灶性、腺體外侵犯、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。BRAFV600E突變作為一種分子標(biāo)記物在PTC患者的診療過程中具有一定的應(yīng)用價(jià)值,術(shù)前獲取腫瘤的BRAF基因狀態(tài)有助于為PTC患者制定個(gè)體化的診療方案。實(shí)際上,在未來需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究,以檢測PTC與各臨床病理特征之間的關(guān)系,探究BRAFV600E與具侵襲性的臨床病理特征和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,進(jìn)而對(duì)可能存在不良預(yù)后的PTC患者制定更積極明確的治療方案。