ICU患者肺炎克雷伯菌血流感染的特點、新型診斷及治療方案研究進展

陳秋宇 劉享田 葉莉萍 田行瀚

1濱州醫學院第二臨床醫學院，煙臺 264000；2煙臺毓璜頂醫院重癥醫學科，煙臺 264000

醫院/重癥監護室（intensive care unit，ICU）獲得性血流感染（bloodstream infection，BSI）指患者入院或入ICU 48 h后檢出的血流感染，或既往2周有住院史，再次入院或ICU 48 h內檢出的血流感染，其已成為造成最高負擔的醫療相關感染［1］。根據最新發布的EUROBACT-2國際隊列研究［2］，ICU患者醫院獲得性BSI主要由革蘭陰性菌引起，其中最常見的就是肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）。Kp是一種機會致病菌，當發生菌群失調、機體免疫功能降低或其離開正常寄居的胃腸道、口腔和鼻咽部分進入血液生長繁殖時就會引起BSI。ICU患者通常都患有較為嚴重的疾病，需要長時間住院、長期使用各種藥物，并接受侵入性操作來進行治療。對于這類患者而言容易發生Kp-BSI。此外，長期使用抗生素也使得Kp產生抗生素耐藥性，這也進一步導致ICU患者一旦發生Kp-BSI就是致命的。因此，一些新型診斷方法，如宏基因組二代測序技術（metagenomic Next Generation Sequencing，mNGS）、微滴式數字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）以及機器學習技術的興起，使得ICU醫生能快速、精準掌握Kp-BSI病原學資料［3-5］。一些新型治療手段，如抗生素聯合治療、頭孢他啶/阿維巴坦等新型抗生素的使用，使得臨床醫生能及時給予有效治療方案，降低患者病死率［6］。因此，總結近年來ICU患者發生Kp-BSI的特點、新型診斷方法和治療手段對疾病的風險預警和治療方案的選擇有著重要價值。故本文就ICU內Kp-BSI的特點、新型診斷及治療方案的研究進展進行綜述。

ICU患者Kp-BSI的特點

1.ICU內Kp-BSI的感染來源

在ICU內，按照Kp-BSI的感染來源可以分為原發性和繼發性BSI。ICU內大多數的原發性感染是由腸道定植的Kp所引起的［7］。對于繼發性感染，最常見的來源是腹腔內感染，其次是由肺部感染、皮膚軟組織感染、導管相關感染、泌尿系統和膽道感染所引起的［8］。由于ICU內的有創操作較多，留置裝置較普通病房患者復雜，故留置裝置所引起的Kp-BSI是ICU內值得重視的一大類。研究發現，血管相關的導管所引起的Kp-BSI比其他來源的繼發性BSI發病率更高［9］。這可能是由于病原體可通過中心靜脈或動脈的留置裝置直接進入血液，而其他部位的病原體必須克服一些物理屏障并躲避免疫系統才能引發感染。除了與血液直接接觸的留置裝置外，近年來的研究表明，導尿管相關尿路感染可能是細菌侵入血液的又一重要途徑，并且具有高發病率和病死率的特點，國內某地區ICU導尿管使用率高達87.78%［10］，其中Kp就是留置導尿管患者的主要感染性病原體。且由Kp引起的尿路感染向BSI發展的患者，其病情進展和病死率相關，并且在未來其可能會造成更嚴重的醫療負擔［11］。因此，今后還需要對各個部位的留置裝置，如氣管插管、引流管等，所引起的Kp-BSI進行更多的研究。

2.ICU內Kp-BSI的流行狀況

Kp-BSI的發生率近年來呈顯著增加趨勢，在一項長達9年的意大利研究中［12］其發生率曾一度上升了10倍，分析發現這一總體趨勢可能與該研究期間ICU病房發生的BSI增加有關。研究表明，來自ICU的Kp-BSI分離株對幾乎所有常見抗生素都高度耐藥［13］，入住ICU已成為耐碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae，CRKp）BSI發生的獨立危險因素［14］。調查分析發現，ICU內CRKp-BSI的檢出率在中國臺灣地區為71.8%［15］、雅典為76.9%［16］。產超廣譜β-內酰胺酶（extend-spectrum beta-lactamases，ESBL）Kp從ICU-BSI患者中分離的比例在中國上海地區為74.4%［13］，遠高于泰國（27.4%）［17］。值得警惕的是，ICU內與日俱增的不僅僅是耐藥性，其毒力也在不斷增強。近年來有文章報道，ICU-BSI中大比例分離出高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp）株［18］。此外，有醫院ICU檢測到耐碳青霉烯酶hvKp［19］、耐多黏菌素hvKp［20］的BSI暴發，在暴發過程中，由于感染引起的并發癥，患者的總病死率為100%。故耐多黏菌素hvKp已成為中國重要的新型超級細菌，對公共衛生構成嚴重挑戰，其流行傳播特點及耐藥、毒力機制值得我們進一步關注。

Kp-BSI新型診斷方法

血培養是發現病原微生物的金標準，但其時效性較差且準確率低。如今，由于抗菌藥物的廣泛使用，ICU內Kp-BSI耐藥菌株的分離率越來越高，血培養已經不能滿足快速準確診斷的需求，因此，迫切需要快速分子方法來監測這些菌株的傳播。

1.mNGS

mNGS在診斷復雜和重癥感染如BSI方面顯示出重要的優勢。與傳統培養方法相比，其不僅在初始診斷膿毒癥患者中診斷靈敏度好，在已接受過抗菌治療的患者當中，診斷的陽性率也比傳統血培養更高［3］。在一項對166份血培養、血清免疫學、PCR為陰性的樣本進行的研究中，mNGS在其中62份樣本中發現病原微生物［21］，這凸顯了mNGS在檢測率和準確性上具有巨大優勢。在耐藥性分析方面，mNGS技術檢測的抗菌藥物的耐藥基因與抗生素敏感性試驗結果之間具有一致性，且mNGS技術可直接從臨床標本中了解Kp的多位點序列分型，找到高毒力菌株［22］，進而幫助臨床早期制定更有效的治療策略。

2.ddPCR

ddPCR技術于2022年8月被寫入《中華傳染病雜志》［23］，其涵蓋BSI 94%以上的病原微生物和耐藥基因信息，僅需采集患者2～5 ml外周血即可完成檢測。4 h內檢測血液樣本中的Kp特異度為100%，且所檢出的Kp陽性率比傳統血培養高出66.4%［24］。其有縮短報告時間、診斷耐藥基因、提高陽性檢出率等特性，非常適合ICU內危重患者的床旁即時快速檢測。不少研究指出，ddPCR技術能在ICU BSI治療過程中對病原體進行精準監測，Lin等［25］通過使用ddPCR技術對Kp和KPC酶的拷貝數進行監測，Liu等［4］在兒童重癥監護室（PICU）內通過ddPCR檢測克雷伯菌屬和blaKPC基因均證明了其在ICU-Kp-BSI中的運用價值。

3.機器學習

機器學習技術能夠對大量數據進行自動化分析和處理，幫助臨床醫師更好地了解疾病的發生和治療。最近的一些研究使用機器學習技術分析臨床數據［26-27］，構建了Kp-BSI快速抗生素耐藥性、毒力的識別預測模型。同時，由于機器學習模型的大量開發訓練，在一定程度上為臨床決策提供了更加精準的支持，未來也有望用于預測疾病發展趨勢以及優化治療方案。但由于目前機器學習的文章良莠不齊，大多數模型是基于小樣本、單中心的數據進行的研究，且數據質量差、模型可解釋性不足、不方便臨床使用，故目前尚未有任何一個機器學習模型被納入指南，使得其在臨床的運用價值并未得到真正的驗證，未來還需要對模型進行充分驗證和測試，才能確保模型的準確性和穩定性，從而推廣其在臨床中的應用。

ICU患者Kp-BSI的治療

早期、及時的抗生素治療可以減慢疾病進展，改善病死率，降低微生物繁殖和毒力。對于ICU內Kp-BSI的患者而言，往往會出現嚴重感染和并發癥，選擇適當的抗生素方案來治療ICU內由Kp各種菌株引起的感染對ICU醫生來說是一個挑戰。

1.常規抗生素單藥還是聯合治療

有不少觀察性研究表明，聯合治療與單一治療相比優越性更強［28］。在一項意大利的多中心研究［29］中，約有1/3的患者收治于ICU，其在對CRKp-BSI治療方案進行探究后發現美羅培南與多黏菌素、替加環素聯合治療相對于單一治療或其他聯合治療方案具有較低的病死率。INCREMENT研究［30］涉及全球33個中心，也證實了聯合治療在危重患者中更有效。在既往研究中，聯合治療方案多采用碳青霉烯類抗生素聯合頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦或頭孢菌素類抗生素［31］，而對于CRKp-BSI的治療中則以替加環素或多黏菌素為基礎的聯合治療為主［32］。Medeiros等［33］探究了以多黏菌素B為基礎的聯合治療，發現與其他方案相比，采用以多黏菌素B為基礎的兩種體外活性藥物聯合治療的患者，顯示出更高的生存獲益。

2.新型抗生素的研發和應用

近年來，一些新型抗生素，如頭孢他啶/阿維巴坦、氨曲南/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/瑞來巴坦和依拉環素等，已成為在治療某些Kp菌株的嚴重感染時可用的藥物。目前，臨床研究較多、較為成熟的為頭孢他啶/阿維巴坦，研究結果表明，接受包括頭孢他啶/阿維巴坦在內藥物治療的Kp-BSI患者的預后更好［34］，且與多黏菌素單藥治療或以多黏菌素為基礎的治療相比，頭孢他啶/阿維巴坦具有更高的成本效益比［35］。Tsolaki等［36］在ICU內進行了回顧性觀察研究，結果顯示含有頭孢他啶/阿維巴坦的治療方案是患者生存的獨立預測因子。這一點也在一項多中心前瞻性觀察研究［37］中得到了證實。對于ICU內發生率較高的CRKp-BSI，一項涉及16個國家的隨機、多中心的3期研究［38］結果表明，頭孢地爾可以作為治療CRKp-BSI的一種選擇。且體外研究也表明，頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、氨曲南/阿維巴坦和亞胺培南-西司他丁/瑞來巴坦是CRKp分離株的有效治療候選者［39］。大量體外研究的開展有望為廣泛而精準的體內隨機對照研究提供理論依據。

3.其他治療方式

除了傳統及新型抗生素治療，一些新興的治療方式也在Kp-BSI中得到了廣泛的研究。例如免疫治療，使用人類抗體來中和Kp分泌的外毒素［40］；噬菌體療法，即應用溶噬菌體殺死致病菌，目前已成功治療CRKp感染小鼠模型［41］，該方法有望進一步行臨床研究，以解決目前全球所面臨的抗生素危機；營養干預治療，如高纖維飲食、益生菌和益生元等，也對該病的治療有一定的影響；以及目前一項相對較新的技術，糞便菌群移植，其已經成功用于復發性艱難梭菌感染［42］。考慮到ICU內原發性Kp-BSI可能由腸道定植引起，故有許多學者建議在ICU多重耐藥病原體定植或感染的患者中也使用糞菌移植技術。綜上，一些仍在研究階段的治療手段有望為治療ICU內Kp-BSI提供新的策略。

總結和展望

綜上所述，Kp已成為ICU內BSI的第一大病原菌，且其耐藥性和毒力不容小覷。所以在ICU內對Kp-BSI的診斷應強調新方法的運用，以提升床旁即時診斷率，確保從容面對ICU內危重患者病情瞬息萬變的“常態”。雖然目前大量新型抗生素以及其他新型治療方式的出現使得Kp-BSI在診療上取得了很大進步，但是由于ICU患者疾病的復雜性及各種高毒力耐藥菌的高病死率，對ICU醫師而言仍充滿挑戰。最后，隨著對ICU內Kp-BSI研究不斷的進展，相信不久的將來一定能控制其發生，降低致死率，改善危重患者的預后。

作者貢獻聲明陳秋宇：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；劉享田、葉莉萍：醞釀和設計試驗，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導；田行瀚：醞釀和設計試驗，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻