恙蟲病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征誤診為布魯氏菌病1例

武 彥, 夏加偉, 張 樂, 沈含章, 李畏嫻, 劉 幸

(云南省昆明市第三人民醫(yī)院傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心, 云南 昆明 650041)

恙蟲病(scrub typhus disease)又稱叢林斑疹傷寒,是由攜帶恙蟲病東方體(Orientia tsutsugamushi)的恙螨幼蟲叮咬人體引起的自然疫源性疾病,臨床表現(xiàn)多樣,具有隱匿性。主要流行于東亞和東南亞地區(qū)。近年來,我國(guó)恙蟲病發(fā)病率呈上升趨勢(shì),有從疫區(qū)至非疫區(qū)發(fā)展的趨勢(shì)。目前臨床缺乏特異性診斷指標(biāo),容易造成誤診,現(xiàn)報(bào)道1例恙蟲病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)誤診為布魯氏菌病,為臨床提供參考。

1 病例報(bào)告

患者,男,75歲,農(nóng)民,漢族,云南省富民縣人,2023年10月17日因“發(fā)熱伴頭痛、肌肉酸痛1周。”入院。患者自訴1周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫39.0℃,下午及夜間明顯,有畏寒,無寒戰(zhàn),體溫升高時(shí)伴有頭痛,為頭部脹痛,無惡心、嘔吐,伴全身肌肉關(guān)節(jié)疼痛,具體定位不明確,盜汗,伴全身乏力,有咳嗽、咳痰,咳白色粘痰,有胸悶,無咯血。患者常年生活在農(nóng)村,有養(yǎng)牛、羊史,當(dāng)?shù)貫椴剪斒暇∫邊^(qū)。外院診斷“布魯氏菌病可能”,建議轉(zhuǎn)至專科醫(yī)院繼續(xù)診治,故我科以“發(fā)熱待查”收治入院。入院查體:體溫36.6℃,脈搏72次/min,呼吸18次/min,血壓93/54mmHg,心臟未聞及病理性雜音,心律齊。腹平坦,腹軟,全腹無壓痛及反跳痛,腹部未觸及包塊,肝濁音界在右側(cè)第五肋間,肝臟不大,脾臟Ⅰ度腫大。神志清楚,喘息貌,口唇紫紺,頸軟,無抵抗,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約3mm,對(duì)光反射存在,雙側(cè)腹股溝可觸及數(shù)枚豌豆大小淋巴結(jié),質(zhì)硬,活動(dòng)可,無壓痛,余淋巴結(jié)未觸及,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及少量濕啰音,四肢關(guān)節(jié)無畸形,無活動(dòng)障礙,關(guān)節(jié)處無包塊及紅腫,生理反射存在,病理反射未引出,腦膜刺激征陰性,“4”字試驗(yàn)陰性,“拾物試驗(yàn)”陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.02×109L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.1×109L-1,占比87.50%,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.91×109L-1,占比9.10%,單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0.24×109L-1,占比2.40%,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.02×109L-1,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.88×1012/L,血紅蛋白111g/L,紅細(xì)胞壓積43.30%,血小板70×109L-1;尿素10.81mmoL/L,肌酐81μmoL/L,尿酸326μmoL/L;總膽紅素17.7μmoL/L,直接膽紅素10.0μmoL/L,間接膽紅素7.7μmoL/L,門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶140U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶102U/L,γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶80.0U/L,總蛋白49.4g/L,白蛋白24.8g/L,球蛋白24.6g/L,白球比1.0,前白蛋白43.5mg/L;鐵蛋白1581.8ng/mL;超敏C反應(yīng)蛋白:99.54mg/L;降鈣素原檢測(cè):2.48ng/mL;急診B型鈉尿肽前體:2205pg/mL;腹部超聲示:脾臟Ⅰ度腫大。腦脊液示:乙腦抗體陰性,墨汁染色陰性。γ-干擾素釋放試驗(yàn):陰性;甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎抗體陰性,自身免疫性肝病相關(guān)抗體(M2-3E、SP100、gp210、RO-52)陰性;血培養(yǎng)(需氧瓶、厭氧瓶),未檢出。痰培養(yǎng),未檢出;胸部CT示:雙肺支氣管血管束增粗,雙肺見散在多發(fā)索條影和斑片影,邊緣模糊。詳見圖1A。

圖1 患者肺部CT影像變化情況

治療經(jīng)過:2023年10月17日,根據(jù)患者的流行病學(xué)史:與羊糞便、死胎羊有密切接觸史,接觸布魯氏菌病患者,故考慮布魯氏菌病可能性大,同時(shí)結(jié)合咳嗽、咳痰癥狀,肺部感染不能排外,故給予注射用頭孢曲松鈉2g,靜脈滴注,每日一次(qd),經(jīng)驗(yàn)性治療肺部感染同時(shí)覆蓋布魯氏菌。2023年10月20日,患者發(fā)熱伴頭痛、全身肌肉酸痛加重,伴呼吸困難,喘息、氣促,立即予患者經(jīng)鼻高流量無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示:降鈣素原檢測(cè):4.45ng/mL,血小板28×109L-1。考慮感染控制不佳,血液病不能排外,行骨髓穿刺。替換藥物治療方案:注射用美羅培南1g,靜脈滴注,q8h,同時(shí)抽血送檢宏基因組二代測(cè)序(mNGS)。2023年10月21日,布魯菌虎紅平板凝集試驗(yàn):陰性;布魯菌試管凝集試驗(yàn)<1∶25,布魯菌IgG抗體檢測(cè):陰性,布魯菌IgM:陰性。診斷布魯氏菌病暫不成立,追問病史并重復(fù)查體發(fā)現(xiàn),患者左側(cè)陰囊處有一約0.5cm×0.5cm黑色焦痂,焦痂周圍無滲液,紅腫等,見圖2A。雙下肺散在濕羅音,腹股溝可觸及數(shù)枚豌豆大小淋巴結(jié),質(zhì)硬,活動(dòng)可,無壓痛;結(jié)合以上證據(jù),考慮恙蟲病可能,經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療:多西環(huán)素針0.1g,靜脈滴注,q12h,聯(lián)合鹽酸莫西沙星針0.4g,靜脈滴注,qd。2023年10月23日,肥達(dá)氏反應(yīng)、外斐氏反應(yīng):陰性。mNGS結(jié)果回報(bào):檢出恙蟲病東方體,序列數(shù):10,相對(duì)豐度2.64%,見圖3。骨髓涂片回報(bào):粒系增生旺盛,紅系增生減低,可見巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞現(xiàn)象,詳見圖4。補(bǔ)充診斷:恙蟲病,噬血細(xì)胞綜合征。給予患者繼續(xù)使用多西環(huán)素聯(lián)合莫西沙星方案,用藥6d后癥狀完全緩解,陰囊焦痂脫落,見圖2B。復(fù)查胸部CT病灶較前吸收,詳見圖1B,頭痛及全身酸痛情況完全好轉(zhuǎn),血小板恢復(fù)正常,肝功能好轉(zhuǎn),予患者帶藥出院,目前持續(xù)隨訪中。

圖2 患者外陰部焦痂變化情況

圖3 恙蟲病東方體基因組覆蓋圖

圖4 患者骨髓蘇木精-伊紅(HE)染色,(X200)

2 討 論

恙蟲病目前主要流行于亞太地區(qū),疫區(qū)覆蓋日本、阿富汗、澳大利亞以及俄羅斯東部沿海地區(qū),該區(qū)域被稱為“恙蟲病三角區(qū)”[1]。目前恙蟲病影響著全球10億人口,累及造成100余萬人死亡[2]。恙蟲病四季均可發(fā)病,我國(guó)北方疫區(qū)主要流行于秋冬季,南方疫區(qū)主要流行于夏季[3]。一項(xiàng)匯總了2010年至2020年我國(guó)恙蟲病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,云南、廣州、福建等地為全國(guó)的高發(fā)地區(qū),發(fā)病高峰期與季節(jié)溫度、人群的年齡和職業(yè)等相關(guān)[4]。恙蟲病是由攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬人體后形成焦痂或者潰瘍,通過傷口經(jīng)過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán),在血管內(nèi)皮細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)進(jìn)行繁殖,并且釋放大量東方體引起全身炎癥反應(yīng),通常可以導(dǎo)致多器官的功能受損[5]。恙螨幼蟲的中間宿主通常為鼠類,患者多數(shù)存在草叢躺臥史,人體被叮咬后,潛伏期可達(dá)6～21d。

恙蟲病的臨床表現(xiàn)多見高熱、寒戰(zhàn)、淋巴結(jié)腫大、皮疹、焦痂或潰瘍。其中叮咬部位的焦痂是其最具典型的特征,非特異性癥狀包括頭痛、肌痛、出汗和惡心等。布魯氏菌病存在牛羊養(yǎng)殖史占比65.71%,食用未熟牛羊肉占比81.71%,臨床表現(xiàn)也以發(fā)熱和關(guān)節(jié)疼痛為主[6],這也是本案例誤診為布魯氏菌病的原因。本例患者存在典型焦痂,隱匿在陰囊部位,查體容易忽略。同時(shí)腹股溝部位可觸及多個(gè)豌豆大小淋巴結(jié),這與既往的研究相似,焦痂容易出現(xiàn)在腫大的淋巴結(jié)附近[7]。恙蟲病可引起多種并發(fā)癥,如肝脾腫大、急性呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、心肌炎、腦膜炎、彌漫性血管內(nèi)凝血等[8]。但繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征(HPS)臨床少見,其病理機(jī)制目前尚不清楚,有研究認(rèn)為[9],當(dāng)恙蟲病合并HPS時(shí),恙蟲病東方體除了侵襲血管內(nèi)皮細(xì)胞,也可以侵襲平滑肌細(xì)胞、血管周圍巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等,從而引起周圍血管炎,同時(shí)過度釋放大量的細(xì)胞因子,加重炎癥反應(yīng),造成血小板和白蛋白的降低。本例患者除了血小板下降外,鐵蛋白也明顯增高。鐵蛋白是HPS診斷的條件之一,巨噬細(xì)胞高度活化時(shí),可導(dǎo)致鐵蛋白大量釋放。恙蟲病繼發(fā)HPS是否需要免疫調(diào)節(jié)劑干預(yù),目前尚無定論。本例患者未使用免疫調(diào)節(jié)劑的主要原因是,積極治療原發(fā)病后患者的癥狀得以持續(xù)改善。因此建議對(duì)于恙蟲病合并HPS的患者,在積極治療原發(fā)病后癥狀改善不明顯的情況下,聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑可能獲得更多益處。

恙蟲病的實(shí)驗(yàn)室診斷方法主要包括:外斐氏試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、宏基因組二代測(cè)序(mNGS)、免疫層析試驗(yàn)(ICT)、間接免疫熒光試驗(yàn)和間接免疫過氧化物酶試驗(yàn)等[10]。其中外斐氏試驗(yàn)操作簡(jiǎn)單,臨床應(yīng)用廣泛,但檢測(cè)靈敏度和特異度均較低,臨床診斷價(jià)值小。而mNGS無需傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)過程,無需特異性擴(kuò)增,直接比對(duì)標(biāo)本的核酸序列,具有高靈敏度和檢測(cè)周期短的優(yōu)點(diǎn),也可以快速區(qū)別恙蟲病東方體和其他病原體感染。但其缺點(diǎn)為價(jià)格昂貴,同時(shí)可能檢測(cè)出非致病菌,需結(jié)合臨床判斷結(jié)果的正確性。目前恙蟲病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)于《傳染病學(xué)》(第9版)[5]:流行病學(xué):發(fā)病前有樹林或野外草地接觸史;臨床表現(xiàn):突發(fā)性高熱伴有特征性潰瘍和焦痂、皮疹、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等;實(shí)驗(yàn)室檢查(外斐試驗(yàn)):變形桿菌OXk 凝集試驗(yàn)?zāi)r(jià)≥1∶160;臨床高度懷疑恙蟲病未能確診,通過使用四環(huán)素、氯霉素等抗立克次體藥物診斷性治療,體溫在 24～72h恢復(fù)正常。具有上述3項(xiàng)即可做出診斷。一些新的檢測(cè)技術(shù)也在快速發(fā)展,如TaqMan-探針qPCR方法可以快速明確不同立克次體菌種,并縮短檢測(cè)時(shí)間[11]。

恙蟲病東方體屬于專性胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性菌,一般選擇脂溶性高的抗生素治療,如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、氯霉素等。目前臨床首選推薦多西環(huán)素治療,但8歲以下兒童禁用多西環(huán)素。孕婦與兒童推薦使用新型半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素[12]。因氯霉素可以透過血腦屏障,故推薦氯霉素用于合并腦炎的恙蟲病。但氯霉素對(duì)造血系統(tǒng)的毒性大,目前臨床僅作為替代治療方案。恙蟲病的治療療程目前尚無定論,根據(jù)《原則》指導(dǎo)[13],治療恙蟲病的療程至少7d或體溫正常后2d。因此該患者在治療6d后體溫正常,各項(xiàng)生化指標(biāo)正常后,給予帶藥出院繼續(xù)服用2d,目前隨訪無復(fù)發(fā)。

誤診的原因分析及措施:①查體不仔細(xì)。焦痂作為恙蟲病的典型特征,多發(fā)于潮濕味濃的人體隱匿部位,并且無癢痛感,易于忽視,醫(yī)務(wù)人員查體應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者體征及問診情況有目的的針對(duì)性查體,避免流于形式;②過于依賴外斐氏反應(yīng)結(jié)果。外斐氏反應(yīng)在恙蟲病診斷中僅具有輔助價(jià)值,其特異性差,恙蟲病的診斷需要綜合分析病情,患者具有野外活動(dòng)史,突發(fā)高熱并出現(xiàn)特異性焦痂,局部淋巴結(jié)腫大或伴有多器官損害時(shí),應(yīng)當(dāng)持續(xù)關(guān)注外斐氏反應(yīng)結(jié)果。③對(duì)發(fā)熱的鑒別診斷掌握不足。通常以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的疾病包括:傷寒、副傷寒、結(jié)核、流行性感冒、流行性出血熱、鉤端螺旋體病、流行性乙型腦炎等。

總之,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)恙蟲病防治的基礎(chǔ)知識(shí)和鑒別診斷的能力,定期開展科普宣傳,為疫區(qū)農(nóng)民進(jìn)行健康宣教,突出以防為主,快速診治的防控路線。