依折麥布輔助治療原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化的療效

李乾坤,羅靜,劉慧卿

(北京市石景山醫院心內科,北京 100040)

原發性高脂血癥是一種常見的代謝性疾病,其特征為血漿低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高,是導致心血管疾病的重要危險因素之一[1]。頸動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化的一種特殊類型,其病變主要發生在頸動脈內膜,導致管腔狹窄和斑塊形成,可能引起腦卒中等嚴重后果[2]。原發性高脂血癥與頸動脈粥樣硬化的共同存在導致了疾病治療的復雜性和挑戰性[3]。目前,瑞舒伐他汀是臨床上常用的降低膽固醇水平的藥物,通過抑制膽固醇合成酶-羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶的活性,可有效降低LDL水平,從而減少了心血管事件的發生[4]。然而,單獨使用瑞舒伐他汀治療合并頸動脈粥樣硬化的原發性高脂血癥,其對氧化應激程度及斑塊形成的影響尚不明確。依折麥布是一種新型的、具有顯著脂功能藥物[5],可減少血栓事件發生,同時還具有抗氧化和抗炎作用[6]。因此,依折麥布和瑞舒伐他汀聯合應用可能對原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化產生更好的治療效果。本研究擬探討依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2022年12月北京市石景山醫院接受治療的120例原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化患者,根據治療方式不同將患者分為觀察組(n=62)和對照組(n=58)。納入標準:(1)年齡18～75歲;(2)符合原發性高脂血癥及合并頸動脈粥樣硬化的診斷標準[7],血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平大于正常參考范圍且頸動脈超聲或其他成像技術證實存在頸動脈粥樣硬化;(3)研究持續時間≥6個月,并且能夠進行系統性的血脂水平檢測、頸動脈超聲成像、氧化應激指標檢測和斑塊形成評估;(4)入組前3個月內未接受相關藥物治療或手術治療;(5)理解研究目的和過程,并簽署知情同意書者。排除標準:(1)合并嚴重心臟、肝臟、腎臟或其他重要器官功能不全;(2)存在其他重要并發癥,如糖尿病、肺部疾病等;(3)正在接受其他藥物干預治療;(4)孕婦、哺乳期婦女以及不愿意采取有效避孕措施的女性;(5)其他研究者認為不適合參與本研究的情況。兩組患者一般資料無統計學差異(P>0.05)。見表1。本研究經醫院倫理委員會審批。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均行常規治療護理。首先要求患者定期進行體重測量,并控制體重在健康范圍內,以減輕脂質代謝異常的負擔。禁煙禁酒,以減少心血管病發作的風險;低脂、低膽固醇和低鹽飲食,以減少血脂水平并控制血壓。指導患者進行適度的有氧運動,如快走、慢跑和游泳等,每周≥150 min。結合力量訓練,增強肌肉力量和耐力,提高代謝率。此外,患者應避免長時間的久坐,定期起立活動,防止血液循環不暢和脂質沉積。同時配合藥物治療。

藥物治療方案,對照組:采用瑞舒伐他汀單獨治療。瑞舒伐他汀鈣片(青島黃海制藥有限責任公司),起始劑量為5 mg,1次/d,晚上臨睡前口服。治療4周后在醫生指導下增加劑量,最大劑量為10 mg/d。觀察組:采用依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療。瑞舒伐他汀用法用量同對照組,同時給予患者口服依折麥布片(杭州民生藥業股份有限公司),10 mg/次,1次/d,可以在餐前或餐后服用。治療期間應定期復查血脂水平,結合臨床狀況進行調整。

1.3 頸部超聲檢測

對患者進行頸部多普勒超聲(日立)檢查:患者躺在檢查床上,取仰臥位,充分暴露頸部。可根據需要使用特定的枕頭或墊子來使患者的頸部位于適當的位置。頸部的相應位置涂抹凝膠,后將超聲探頭輕輕地放在涂有凝膠的頸部皮膚上。通過移動和旋轉探頭,觀察和記錄頸動脈、頸內動脈和頸外動脈的圖像,并記錄頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness,C-IMT)以及粥樣斑塊積分。頸動脈竇下方1 cm處檢測內膜中層厚度,重復5次,兩側頸總動脈均校測,取平均值,即為C-IMT。C-IMT>3 mm即為斑塊,0.8～1.2 mm為內膜增厚。粥樣斑塊積分[8]:無斑塊為0分;僅有1處板塊且厚度<2 mm,計1分;2處板塊,厚度均<2 mm,計2分;2處斑塊,至少一處厚度>2 mm,計3分;2處以上斑塊,厚度都>2 mm,計4分。

1.4 觀察指標

(1)一般資料:根據患者的臨床就診資料,統計其年齡、性別、病程以及合并癥發生情況。(2)血清指標:治療前后,采集患者晨起外周靜脈血3.0～6.0 mL,經離心后(3 000 r/min、10 min)置于低溫保存(-20 ℃),再采用生化分析儀檢測LDL、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)的血清表達濃度。同時檢測尿酸(uric acid,UA)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)和同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的血清濃度。(3)不良反應:觀察記錄兩組患者治療期間不良良反應的發生情況。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平對比

治療前,兩組患者血清LDL、ox-LDL均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組LDL、ox-LDL均下降(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.2 兩組患者治療前后斑塊形成對比

治療前,兩組C-IMT、粥樣斑塊積分均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組粥樣斑塊積分和C-IMT大小均下降,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后斑塊情況比較

2.3 兩組氧化應激指標對比

治療前,兩組患者血清UA、TBIL、CRP和Hcy濃度均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組UA、TBIL濃度均升高,且觀察組高于對照組;CRP、Hcy均下降,且觀察組Hcy低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組和對照組氧化應激濃度比較

2.4 兩組患者安全性對比

兩組患者均未發生腎功能異常、心電圖異常及肌肉痛/無力癥狀。其中觀察組患者出現2例谷丙轉氨酶輕度升高,1例胃腸反應,對照組出現1例輕度頭暈惡心,兩組不良反應總發生率無統計學差異(4.84%vs.1.72%,χ2=0.194,P=0.659)。

3 討論

原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化為慢性代謝性疾病,發病機制復雜,涉及遺傳、飲食習慣、慢性炎癥反應以及氧化應激等多種因素的相互作用[1]。遺傳突變易導致脂質代謝異常,包括遺傳性脂蛋白代謝異常和相關酶類的突變,如高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥等[9]。同時,長期高膽固醇攝入會導致血液中膽固醇水平升高、誘發血管內斑塊。此外,體內慢性炎癥反應(促進血管內皮細胞的破損,誘導血小板聚集和炎癥細胞浸潤,形成斑塊)、氧化應激(導致LDL-C氧化,單核細胞可將其吞噬并轉化為泡沫細胞,進而形成斑塊)也在該病癥的發展中具有重要作用。原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化的患者逐年增加,嚴重影響患者的生活質量和心血管健康,目前其治療難點主要包括患者失去耐藥性、依從性不佳以及多重疾病并存等,尋找更為有效的治療方案具有重大臨床意義。

本研究中,兩組患者治療后血脂指標LDL、ox-LDL均降低,C-IMT、粥樣斑塊積分也顯著降低,可見兩種方案均可在一定程度上改善原發性高血脂癥狀、控制斑塊發展。瑞舒伐他汀是一種他汀類藥物,被廣泛用于治療原發性高脂血癥和預防心血管疾病,當其應用于原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化的治療中,可通過以下機制發揮作用:(1)抑制HMG-CoA還原酶:瑞舒伐他汀通過抑制肝臟細胞中的HMG-CoA還原酶工作,阻斷膽固醇合成的關鍵酶,從而降低肝臟產生膽固醇的能力[10]。(2)瑞舒伐他汀通過抑制膽固醇合成,肝臟對LDL-C的需求增加,導致肝細胞上的LDL受體數量增多。因此,血液中的LDL-C被更多地吸收并從體內清除,降低血液中的LDL-C水平。(3)抗炎和抗氧化作用:瑞舒伐他汀可能還具有抗炎和抗氧化的作用,通過減少炎癥和氧化應激反應,減緩頸動脈粥樣硬化的進展。

LDL在頸動脈粥樣硬化疾病治療療效評估中扮演著重要的角色。本研究中,觀察組患者治療后血脂指標(LDL、ox-LDL)、頸動脈粥樣硬化斑塊指標(C-IMT、粥樣斑塊積分)均較對照組顯著改善,這可能與依折麥布可降低膽固醇有關。 依折麥布應用于原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化的治療中,可能的作用機制為,(1)抑制膽固醇吸收:依折麥布通過靶向小腸細胞表面的NPC1L1,阻斷膽固醇的吸收,減少血液中膽固醇水平的升高,從而減少LDL-C的來源;(2)由于膽固醇的吸收減少,肝臟產生更多的LDL受體,并從血液中清除更多的LDL-C,從而降低血液中的LDL-C水平;(3)通過減少膽固醇輸入和清除,依折麥布可減少血管內膜中的膽固醇沉積和斑塊形成[11],有助于防止頸動脈粥樣硬化的進展和狹窄。

Hcy可通過多種機制參與動脈粥樣硬化的發生發展過程,氧化產生H2O2,損傷血管內皮細胞;UA為重要的抗氧化劑、鐵螯合劑,與多種氧化應激疾病相關,可與維生素C作用清除自由基;CRP是氧化因子;TBIL是一種有效的抗氧化劑,上述指標均為重要的氧化應激因子,可反映疾病進展情況[12-13]。本研究在聯合治療方案下,患者血清UA、TBIL濃度更高,聯合方案可更加有效抑制機體氧化應激,促進機體功能修復,可能與聯合方案的膽固醇生成抑制、抗炎/抗氧化功能有關。盡管本研究兩組CRP無差異可能與樣本差異及樣本數量有關。此外,本研究還顯示,兩組患者不良反應總發生率無差異,說明聯合方案具有一定的安全性。

綜上,依折麥布聯合瑞舒伐他汀可有效提高原發性高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化的治療療效,抑制LDL、ox-LDL在外周血中的表達和斑塊形成,改善氧化應激。