黃芪注射液和當歸注射液輔助治療多發性骨髓瘤的效果研究

楊 雷,宮敬智,李 楠

多發性骨髓瘤為造血系統常見惡性腫瘤,發病隱匿,通常發生于中老年群體,隨著社會老齡化趨勢加劇,患病人數不斷增多[1-2]。有調查顯示,我國多發性骨髓瘤發病率約十萬分之一,約占血液系統惡性腫瘤的20%[3]。多發性骨髓瘤主要表現為單克隆免疫球蛋白及輕鏈異常升高,可引起感染、貧血、高鈣血癥、骨痛及腎臟損傷等,嚴重威脅患者生命安全[4-5]。目前,臨床對于多發性骨髓瘤尚無特效療法,聯合化療仍為其最有效治療手段,但化療后患者出現的一系列毒副反應,如骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經病變、感染及靜脈血栓等,嚴重影響化療效果[6-7]。中醫療法遵循辨證施治、整體觀等原則,在惡性腫瘤化療增效減毒方面頗具優勢[8]。中醫補氣養血經典用藥黃芪、當歸配伍藥食皆宜,療效確切。現代藥理學證實,黃芪、當歸可促進骨髓造血功能恢復,加速骨質形成,預防靜脈血栓形成,是減輕化療后毒副反應方劑中的常用藥物[9-10]。本研究選取160例多發性骨髓瘤患者,通過觀察其血清生化標志物、毒副反應發生情況等,系統性評價黃芪注射液、當歸注射液聯合VTD方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)的療效及安全性,以期為多發性骨髓瘤臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月張家口市第一醫院收治的160例多發性骨髓瘤。納入標準:符合多發性骨髓瘤診斷標準[11],屬中醫氣虛血瘀證;預計生存期在3個月以上;納入本研究前未接受其他治療。排除標準:伴有白血病等其他血液系統疾病;合并自身免疫性疾病;伴急慢性感染;合并慢性腎臟疾病;伴有重要器官或組織嚴重疾病;過敏體質或對本研究藥物有使用禁忌;伴有精神或認知障礙;治療依從性不佳,不能堅持完成治療;因其他因素中斷治療。按照隨機數字表法將納入患者分為聯合組、黃芪組、當歸組、對照組,每組40例。4組性別、年齡、體質量指數及ISS分期比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經張家口市第一醫院醫學倫理委員會審批通過(審批號:2022-KY-61),所有患者均簽署本研究知情同意書。

表1 4組多發性骨髓瘤一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以VTD方案,每療程第1、4、8、11天予硼替佐米(江蘇誠康藥業有限公司,國藥準字H20234692)1.3 mg/m2皮下注射,每療程第1～4、9～12、17～20天予地塞米松(吉林百年漢克制藥有限公司,國藥準字H20046103)20 mg/d靜脈注射,沙利度胺(常州制藥廠有限公司,國藥準字H32026130)起始劑量75～100 mg/d,每周增加50 mg/d,直至200 mg/d,每晚睡前溫水吞服,4周后重復用藥。黃芪組予以黃芪注射液聯合VTD方案,黃芪注射液(黑龍江珍寶島藥業股份有限公司,國藥準字Z23020862)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注,1/d,連續用藥7 d,4周后重復用藥;VTD方案同對照組。當歸組予以當歸注射液聯合VTD方案,當歸注射液(江西鐘山藥業有限責任公司,國藥準字Z36020402)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注,1/d,連續用藥7 d,4周后重復用藥;VTD方案同對照組。聯合組予以黃芪注射液、當歸注射液聯合VTD方案,黃芪注射液、當歸注射液及VTD方案分別同黃芪組、當歸組及對照組。4周為1個療程,連續治療4個療程。

1.3 觀察指標

1)臨床療效:參考《血液病診斷及療效標準》[12]評估療效,分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展,完全緩解、部分緩解、疾病穩定記為總有效。

2)毒副反應:參考國際腫瘤化療藥物通用不良反應術語標準4.0版(CTCAE 4.0)評價毒副反應發生情況。

3)血生化指標:治療前及治療2、4個療程后,收集空腹肘靜脈血5 mL,3 000 r/min離心取血清,采用免疫透射比濁法測定游離輕鏈-κ(FLC-κ)、FLC-λ及β2-微球蛋白(β2-MG),采用酶聯免疫吸附試驗測定堿性磷酸酶(ALP)、白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)水平,采用電化學發光法測定總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(TPINP)、骨鈣素(BGP)水平。

4)生活質量:采用卡氏體力狀況評分評定生活質量[13],治療4個療程后評分增加10分以上為生活質量提高,評分增加或減少10分及以內為穩定,評分減少10分以上為降低。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

聯合組、黃芪組、當歸組總有效率均高于對照組(P<0.05)。但聯合組、黃芪組及當歸組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組多發性骨髓瘤臨床療效比較[例(%)]

2.2 毒副反應發生率

聯合組、黃芪組、當歸組骨髓抑制、胃腸道反應、感染及周圍神經病變發生率均低于對照組(P<0.05)。但聯合組、黃芪組及當歸組毒副反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 4組多發性骨髓瘤毒副反應發生率比較[例(%)]

2.3 腫瘤相關血生化指標

4組治療前IL-6、CRP及β2-MG比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療2、4個療程后,4組IL-6、CRP及β2-MG均較治療前下降,且聯合組低于黃芪組、當歸組、對照組,黃芪組、當歸組低于對照組(P<0.05)。但黃芪組與當歸組IL-6、CRP及β2-MG比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 4組多發性骨髓瘤腫瘤相關血生化指標比較

2.4 FLC-κ和FLC-λ

4組治療前FLC-κ、FLC-λ比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療2、4個療程后,4組FLC-κ、FLC-λ均較治療前下降,且聯合組低于黃芪組、當歸組、對照組,黃芪組、當歸組低于對照組(P<0.05)。但黃芪組與當歸組FLC-κ、FLC-λ比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 4組多發性骨髓瘤FLC-κ和FLC-λ比較

2.5 骨代謝指標

4組治療前ALP、TPINP、BGP比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療2、4個療程后,4組ALP、BGF均較治療前升高,TPINP較治療前下降;且聯合組ALP、BGP高于黃芪組、當歸組、對照組,TPINP低于黃芪組、當歸組、對照組;黃芪組、當歸組ALP、BGP高于對照組,TPINP低于對照組(P<0.05)。但黃芪組與當歸組ALP、TPINP、BGP比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 4組多發性骨髓瘤骨代謝指標比較

2.6 生活質量

聯合組、黃芪組、當歸組生活質量提高率均高于對照組(P<0.05)。但聯合組、黃芪組及當歸組生活質量提高率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 4組多發性骨髓瘤生活質量改善情況比較[例(%)]

3 討論

隨著臨床對多發性骨髓瘤治療研究的不斷深入,VTD方案成為該病化療最常用方案,該方案可通過對多發性骨髓瘤患者免疫功能發揮調節作用,抑制血管生成及細胞增殖,改善骨髓內環境,從而促進腫瘤細胞凋亡,達到疾病治療目的[14]。但近年來有學者指出,VTD方案可增加血液學毒性、靜脈血栓、感染及周圍神經病變等風險[15]。作為一種蛋白酶體抑制劑,硼替佐米可用于治療多發性骨髓瘤,但其誘發的骨髓抑制、周圍神經病變等毒副反應,會使患者化療耐受性下降[16-17]。沙利度胺屬于免疫調節劑,可誘導腫瘤細胞凋亡,但其聯合化療藥物使用后,患者可能出現胃腸道反應、感染、骨髓抑制等[18]。因此,選擇一種對多發性骨髓瘤VTD方案具有增效減毒作用的輔助治療方案尤為關鍵。

中醫學并無多發性骨髓瘤相關記載,根據病因病機將其歸屬于“骨蝕”“虛勞”“骨痹”等范疇,多因先天稟賦不足或后天失養所致,由肝虧腎虛、邪毒侵襲、氣血運行不暢、經絡瘀阻、骨骼失于濡養引發。其病機為氣虛血瘀,而化療本身即為邪毒,正氣傷伐,致使患者氣虛血瘀、經絡瘀阻加劇。因此,本研究予以中醫補氣養血經典藥物黃芪、當歸以補氣養血、化瘀通絡。黃芪味甘、性溫,可補中益氣、散結化瘀;當歸味甘、性溫,具有補血、化瘀、活血之功效?，F代藥理學研究顯示,補血活血中藥通常具有加速成骨細胞生長、促進骨髓造血功能恢復等作用,還可一定程度預防靜脈血栓形成,減輕化療后周圍神經病變[19-20]。本研究中,聯合組、黃芪組、當歸組總有效率及生活質量提高率均高于對照組,骨髓抑制、感染、胃腸道反應及周圍神經病變發生率均低于對照組。提示黃芪注射液、當歸注射液聯合應用在發揮活血化瘀作用的同時,可扶正固本、益氣補血,標本同治,增強多發性骨髓瘤患者化療效果,降低毒副反應發生率,增效減毒作用較為顯著,有助于改善患者生活質量。

值得注意的是,本研究聯合組、黃芪組與當歸組在療效、毒副反應發生率及生活質量方面比較并無統計學意義,推測原因可能與本研究選取樣本量較小有關。多發性骨髓瘤患者病情改善過程中涉及血液生化方面的變化,該變化較為客觀,可更為精確地評價療效。為此,本研究觀察多發性骨髓瘤患者治療期間血清生化指標水平變化,發現治療2、4個療程后,4組IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP均較治療前下降,ALP、BGP均較治療前升高。IL-6、CRP作為重要炎性因子,參與多發性骨髓瘤細胞生長及機體免疫調節等過程[21];β2-MG是反映多發性骨髓瘤細胞增殖活性的小分子球蛋白[22];FLC-κ、FLC-λ為判斷漿細胞良惡性的重要標準,在多發性骨髓瘤診斷及預后預測中具有重要意義[23];ALP、TPINP、BGP屬于骨代謝指標,可反映骨形成與吸收平衡[24]。因此,本研究多發性骨髓瘤患者治療后IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP下降,ALP、BGP升高,提示黃芪注射液、當歸注射液及VTD方案治療多發性骨髓瘤均具有一定效果。

本研究進一步分析顯示,治療2、4個療程后,聯合組IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP低于黃芪組、當歸組、對照組,ALP、BGP高于黃芪組、當歸組、對照組;且黃芪組、當歸組IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP低于對照組,ALP、BGP高于對照組。充分說明,黃芪注射液、當歸注射液均可輔助VTD方案治療多發性骨髓瘤,效果更為顯著。分析原因:1)黃芪、當歸除可誘導骨髓造血細胞集落,促進造血祖細胞增殖,有效緩解骨髓抑制狀態,還可改善骨髓基質細胞生長及黏附,減少破骨細胞數,改善骨代謝,從而緩解骨量丟失[25];2)黃芪中的黃芪甲苷及當歸主要成分阿魏酸具有促造血及增強免疫的功能,而黃芪多糖與當歸多糖具有抗腫瘤功效[26]。因此,黃芪與當歸聯合應用,可增強機體免疫功能及抗癌能力。

綜上所述,黃芪注射液、當歸注射液聯合VTD方案治療多發性骨髓瘤,可有效增強機體免疫功能及抗癌能力,毒副反應發生率較低,效果頗佳,可為多發性骨髓瘤治療提供新思路。但本研究樣本量較小,且未開展藥理學方面的相關機制研究,有待臨床日后擴大樣本量,并通過藥理學試驗探討其作用機制。