和肽素與心血管疾病的關系研究進展

楊烽華,莊少偉

據統計,心血管疾病是非傳染性疾病中導致死亡人數最多的疾病,約占全球所有死亡人數的三分之一[1]。既往關于心血管疾病的生物標志物研究很多,包括白細胞介素-6(IL-6)、肌鈣蛋白、腦鈉肽(BNP)等[2]。而這些生物標志物在臨床應用中也存在各種各樣的缺點。因此臨床中會選擇更多樣的生物標志物用于相關疾病診斷與治療,以完善評估體系。而和肽素作為一種新型的生物標志物,目前臨床關于其與心血管疾病相關性的研究也越來越多。本文對目前的研究進展作一綜述。

1 和肽素的生理意義

和肽素是一種富含亮氨酸的糖肽,是精氨酸加壓素前體的C末端片段。精氨酸加壓素是一種調節體液穩態的重要激素。精氨酸加壓素釋放入血后,通過與V1a、V1b和V2受體結合,分別產生控制細胞收縮、調節促腎上腺皮質激素的釋放及抗利尿等作用[3]。但精氨酸加壓素半衰期短、循環不穩定,同時與血小板相關,因此臨床上不易測定。而和肽素在體內滲透壓改變、血流動力學不穩及應激狀態刺激下,與精氨酸加壓素以等摩爾量釋放[4]。同時和肽素相比精氨酸加壓素更穩定且易于測定[5]。因此和肽素被認為是潛在的精氨酸加壓素替代標志物。正常情況下,血中和肽素水平很低,為1.0～13.8 pmol/L,且一般不會隨著年齡變化而變化,男性體內和肽素的濃度整體高于女性,運動會使體內和肽素濃度迅速升高,不過一般1 h后即會恢復正常[6]。在應激情況下,如惡心嘔吐時體內和肽素的水平會升高[7],同時血壓變化也會引起體內和肽素水平的變化。一項關于年輕健康成年人的大型研究中,血漿中和肽素水平與男女血壓變異性增加及男性夜間血壓升高顯著相關[8]。不過血中和肽素水平不會隨著晝夜節律而變化。同時飲食對和肽素的濃度影響也很小[9]。不同于對精氨酸加壓素生理功能的研究進展,和肽素生理功能目前仍不清楚,有假設提示可能與催乳素的釋放有關,也有假設提示可能與鈣連接蛋白相關,不過這些假設目前都未被證實[10]。同時和肽素在體內的代謝機制目前也未研究清楚,有研究表明其可能經腎臟代謝,不過還需要更多的臨床研究來進一步驗證[11]。

2 和肽素與心血管相關疾病的關系

2.1 和肽素與冠心病

冠心病通常被認為是由脂質沉積導致冠狀動脈管腔狹窄引起的[12]。目前在冠心病的日常監測中,臨床主要關注低密度脂蛋白膽固醇水平。隨著對冠心病的重視,對低密度脂蛋白膽固醇的控制也越來越嚴格。然而即使低密度脂蛋白膽固醇水平控制得很嚴格,冠心病的發生也無法完全避免[13]。有研究提示,和肽素水平與一般人群的冠狀動脈粥樣硬化程度存在相關性,可以用于早期評估冠心病發生風險[14]。在日常監測中,可以嘗試將和肽素檢測納入冠心病的風險評估,以便早期診斷,改善預后。

目前在急性心肌梗死的診斷中,主要應用的生物學標志物是肌鈣蛋白。但是肌鈣蛋白在心肌梗死發生后14～16 h后才達到高峰,10 d左右才會恢復正常[15]。肌鈣蛋白T除了在心肌損傷時升高,骨骼肌異常也會引起其升高[16]。因此需要發掘新的生物標志物來彌補肌鈣蛋白診斷的不足。有研究發現,和肽素水平在心腦血管疾病急性期明顯升高[17]。和肽素水平與心肌壞死程度密切相關,其濃度在不穩定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死的患者中依次升高[18]。和肽素對胸痛發生2 h內患者的診斷價值明顯高于肌鈣蛋白[19]。但是和肽素作為非特異性生物標志物,其在許多體液疾病和應激相關疾病患者中也顯著升高[20]。因此和肽素如果單獨應用于心肌梗死的診斷與排除時,其敏感性和特異性均不高,應與其他生物標志物聯合使用[21]。因此和肽素聯合肌鈣蛋白的臨床研究越來越多。在胸痛發生后的早期,心電圖無明顯變化時,肌鈣蛋白聯合和肽素水平能顯著提高單獨應用肌鈣蛋白來診斷急性心肌梗死的敏感性和特異性[22]。肌鈣蛋白聯合和肽素的診斷價值明顯優于肌酸激酶同工酶聯合肌鈣蛋白[19]。同時和肽素聯合肌鈣蛋白對急性非ST段抬高型心肌梗死的診斷價值無性別差異[23],對老年急性非ST段抬高型心肌梗死的患者診斷的敏感性和陰性預測價值也很高[24]。有研究提示和肽素對心肌梗死的診斷價值在不同人種中存在差異[25]。

除了對急性心肌梗死的診斷價值,和肽素水平對心肌梗死患者的預后也具有顯著預測價值。雖然和肽素和肌鈣蛋白比值無法預測最終梗死面積的大小,但是對相關患者的病死率存在一定預測價值[26]。和肽素雖然在1型和2型心肌梗死之間存在差異性表達,但對這兩類心肌梗死的預后都有同樣的預測價值[27-28]。同時和肽素對任何原因引起的肌鈣蛋白升高患者的風險都有預測價值[29]。心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入術后測定的即時和肽素水平對相關患者的預后也存在一定價值[30]。

2.2 和肽素與心力衰竭

心力衰竭目前在全球導致的住院率和病死率仍極高[31],影響全球至少2 600萬人,其終末期病死率>50%。臨床研究表明,多種病因可導致心力衰竭,主要包括缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓性心臟病和風濕性心臟疾病[32]。其中缺血性心臟病主要由冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣、微血管功能障礙及炎癥反應導致[33]。高血壓主要通過增加的慢性血壓負荷,通過一系列神經內分泌反應導致左心室肥厚,最終導致舒張性心力衰竭[34]。同時心力衰竭根據心臟射血分數的情況,可分為射血分數降低的心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭。相較于射血分數保留的心力衰竭,射血分數降低的心力衰竭臨床上更容易通過醫技檢查診斷。目前臨床上用于診斷心力衰竭的生物標志物主要是BNP和N末端腦鈉肽前體。但是BNP水平升高可能是非特異性的,在一些非心臟因素的情況下也會升高,如肺栓塞、心肌炎和腎功能不全等[35]。研究表明,精氨酸加壓素由于其生理功能的關系,在急慢性心力衰竭的情況下都會升高。而與其等摩爾量釋放的和肽素自然也不例外。研究表明,和肽素水平在早期對糖尿病患者心力衰竭發生風險有很高的預測價值[36]。同時和肽素是腎功能不全患者發生心力衰竭的獨立危險因素[37]。和肽素除了在心力衰竭發生時升高,其對心力衰竭的嚴重程度也具有良好的預測價值。和肽素水平在慢性心力衰竭中會隨著患者心功能紐約分級升高而升高[38]。同時,隨著心功能逐步下降,心臟指數逐漸降低,和肽素水平也會逐漸升高[39]。和肽素對晚期心力衰竭患者終點事件也有良好的預測價值,其價值可能比BNP更高[40]。對于心力衰竭晚期出現呼吸困難的患者,和肽素也是其預后不良的良好預測因子[41]。針對和肽素上述特性,其可應用于指導針對心力衰竭患者壓力系統的預防用藥[42]。

綜上所述,和肽素對冠心病及心力衰竭的早期預測、急性發病時的診斷及發病后的預后都有明確的價值。因此在以后的研究中可以考慮將和肽素納入冠心病及心力衰竭的日常評估體系。同時對于和肽素濃度的分級應盡快達成相關共識,以便臨床應用。急性ST段抬高型心肌梗死可以通過心電圖ST段的抬高即可早期診斷,急性非ST段抬高型心肌梗死由于心電圖表現不典型,同時早期肌鈣蛋白還未出現異常,往往在臨床上出現漏診。因此和肽素可能對于此類患者的早期排除具有更高的價值。當然和肽素分泌的非特異性也是需要我們關注的。鑒于生化指標都具有不同的敏感性及特異性,因此在臨床應用中應尋求更多樣的生物標志物來更全面地指導臨床醫生對于心血管疾病的診斷和治療。