惡性中胚葉混合瘤復(fù)發(fā)1例報(bào)告及診治方案*

楊海英,路會(huì)俠

(大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,云南 大理 671000)

子宮惡性中胚葉混合瘤(MMMT)又稱子宮癌肉瘤(UCS),約占子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的5%[1],主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血流液、下腹墜痛、腹部包塊、盆腔積液等[2]。子宮MMMT術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率極高,主要以手術(shù)治療+化療或放化療輔助治療,目前無(wú)有效的根除治療方式。本文報(bào)道了1例69歲女性患者,初次因腹痛、盆腔包塊就診,術(shù)后病理提示子宮MMMT。3年后再次出現(xiàn)腹痛、腹部包塊,再次手術(shù)治療,術(shù)后病理提示子宮MMMT累及。通過(guò)回溯并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)復(fù)發(fā)子宮MMMT,為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

本院于2019年9月收治1例66歲子宮MMMT患者,2022年9月復(fù)發(fā)再次入院。原發(fā)和復(fù)發(fā)入院情況及診療經(jīng)過(guò)見表1。

表1 患者原發(fā)、復(fù)發(fā)入院情況及診療經(jīng)過(guò)

2 討 論

2.1概論 子宮MMMT在病因、臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)上與子宮內(nèi)膜癌更相似,但預(yù)后不如高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌[3]。子宮MMMT惡性程度高,更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)概率大。

2.2診斷 子宮MMMT侵襲性強(qiáng),臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,術(shù)前腫瘤標(biāo)記物常常處于正常范圍,確診時(shí)多已盆腔轉(zhuǎn)移[4]。病理結(jié)果顯示,腫瘤組織由惡性上皮和間葉成分共同構(gòu)成,上皮成分可以表現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、鱗狀細(xì)胞癌或混合存在;間葉成分為同源性或異源性分化,可以由子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、平滑肌肉瘤或軟骨肉瘤構(gòu)成[5]。分段診刮、宮腔鏡下活檢可有效診斷MMMT,但取材需同時(shí)含有癌和肉瘤2種成分,較為困難,術(shù)前確診率仍然偏低。輔助檢查可評(píng)估病變浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)受累和轉(zhuǎn)移情況,為手術(shù)方式提供參考。正電子發(fā)射斷層顯像-X線計(jì)算機(jī)體層成像常提示子宮形態(tài)增大,對(duì)淋巴結(jié)及子宮外轉(zhuǎn)移靈敏度較高,可用檢測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病復(fù)發(fā)[6]。復(fù)發(fā)MMMT臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,可根據(jù)輔助檢查及既往首發(fā)情況考慮診斷。

有研究表明,國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期、癌灶浸潤(rùn)肌層深度、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(LVSI)、附件和漿膜受累、細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是MMMT復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素[7]。該例患者首次發(fā)病以腹痛、腹部包塊為主要表現(xiàn),腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125均不高,術(shù)前未行MRI及診斷性刮宮,未能確診并分期。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果確診為子宮MMMT,浸潤(rùn)至子宮漿膜層,局部脈管內(nèi)見癌栓,臨床病理分期為Ⅲ期。患者3年后再次出現(xiàn)腹痛、腹部包塊,臨床表現(xiàn)無(wú)特異性。CEA、CA125仍不高,但結(jié)合臨床病史,考慮MMMT復(fù)發(fā)。

MMMT無(wú)論首次發(fā)病還是復(fù)發(fā),主要依靠術(shù)后病理結(jié)果確診。該患者2次免疫組織化學(xué)表現(xiàn)出一定差異,首發(fā)以CA125、ER、PR陽(yáng)性表現(xiàn)為主,復(fù)發(fā)以Vimentin、P16、P53陽(yáng)性表現(xiàn)為主。目前很少有研究描述癌肉瘤的免疫組織化學(xué)特征,認(rèn)識(shí)主要來(lái)自子宮內(nèi)膜癌。CA125在MMMT中染色陽(yáng)性[8]。術(shù)后血清CA125與MMMT患者死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[9]。免疫組織化學(xué)中CA125是否有同樣的意義尚屬未知。UCS上皮成分可以表現(xiàn)內(nèi)膜樣癌,受雌激素影響,ER及PR往往呈陽(yáng)性[10]。P53在漿液性癌表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性,被推薦用于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。大部分MMMT屬于P53異常,具有侵襲性[12]。P16基因用于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后[13]。CHEN等[14]證明在UCS中P16、P53可見表達(dá),且在上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞成分中無(wú)差異。肉瘤及部分上皮成分表達(dá)Vimentin及Ki-67陽(yáng)性率大于60%,提示癌和肉瘤共同起源于中胚葉[3]。2次術(shù)后病灶免疫組織化學(xué)的差異,對(duì)治療及預(yù)后是否有意義,還需進(jìn)一步明確。

2.3治療 回顧患者診療經(jīng)過(guò),3年前拒絕行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),手術(shù)未達(dá)R0(無(wú)腫瘤殘余)切除,術(shù)后共化療3次,未定期化療及復(fù)查。3年后子宮MMMT復(fù)發(fā),在評(píng)估復(fù)發(fā)部位、包塊大小、患者個(gè)人身體情況等因素后再次手術(shù)及化療。術(shù)中見癌灶廣泛轉(zhuǎn)移,累及盆腔、膀胱、肝臟等,復(fù)發(fā)手術(shù)治療未達(dá)R0切除。

根據(jù)《子宮癌肉瘤診治中國(guó)專家共識(shí)(2020 年版)》[15],早期患者參照子宮內(nèi)膜癌行全面手術(shù)分期(含淋巴結(jié)),但淋巴結(jié)清掃仍有異議。該患者3年前術(shù)中未行淋巴結(jié)或大網(wǎng)膜切除,GOKCE等[16]報(bào)道主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的存在、子宮漿膜擴(kuò)散、盆腔外轉(zhuǎn)移及病理分期與MMMT疾病3年總生存期(OS)相關(guān)。üKüR等[17]認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與MMMT患者無(wú)病生存期(DFS)和OS相關(guān)。歐陽(yáng)婧等[18]報(bào)道淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)疾病分期有指導(dǎo)作用,但與MMMT疾病復(fù)發(fā)及預(yù)后無(wú)相關(guān)性。淋巴結(jié)清掃能否改變疾病預(yù)后、預(yù)防復(fù)發(fā),仍需進(jìn)一步研究討論。

MMMT患者術(shù)后可以選擇化療、放療或聯(lián)合多模式治療(CMT),有可能提高OS[19]。該例患者3年前術(shù)后化療3次,方案為“多西他賽 100 mg d1,卡鉑700 mg d2”,符合《子宮癌肉瘤診治中國(guó)專家共識(shí)(2020 年版)》[15]MMMT患者一線用藥。在術(shù)后第3年再次復(fù)發(fā),術(shù)后化療方案為“依托泊苷0.15 g d1～3,奈達(dá)鉑110 mg d1”共6次。患者第6次化療2個(gè)月后死亡。針對(duì)復(fù)發(fā)MMMT相關(guān)治療尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí),復(fù)發(fā)性和持續(xù)性MMMT的化療方案可選擇卡鉑聯(lián)合紫杉醇,有一定的療效[20]。WONG等[21]報(bào)道CMT治療比單獨(dú)化療或放療的患者5年OS明顯改善。但CMT的順序仍存在爭(zhēng)議。有報(bào)道預(yù)先使用輔助化療,然后進(jìn)行放療,包括外束放療和陰道近距離放射治療,再接受化療的“三明治”療法可能是MMMT患者的有效治療方案[22]。也有報(bào)道同時(shí)給予放化療可獲得更好的生存終點(diǎn)[23]。該例患者若使用CMT或“三明治”療法,能否減少?gòu)?fù)發(fā)或推遲復(fù)發(fā)時(shí)間不得而知。

MMMT靶向治療、免疫治療處于臨床試驗(yàn)階段。曲妥珠單抗在HER表達(dá)異常的MMMT患者中有抗腫瘤作用,且在復(fù)發(fā)性UCS中療效超過(guò)其他藥物[24]。葉酸受體α在HER2缺失的MMMT患者中的表達(dá)可能是新的治療靶點(diǎn)[25]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在MMMT的癌性成分中高表達(dá),抗VEGF治療有望用于MMMT[26]。BOSTROM等[27]開發(fā)出可同時(shí)識(shí)別HER2和VEGF的單抗bH1,可能為MMMT的治療提出新策略。這些新的治療方向嘗試用于復(fù)發(fā)病例,能否改善預(yù)后需進(jìn)一步探討。

綜上所述,子宮MMMT復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為腹部疼痛和腹部包塊,診斷無(wú)特異性,影像學(xué)檢查可以幫助評(píng)估疾病浸潤(rùn)程度和制定手術(shù)方式。手術(shù)仍然是主要治療方案,但淋巴結(jié)清掃能否減少?gòu)?fù)發(fā)仍有異議。CMT是很好的輔助治療,靶向治療和抗血管治療也已有一些探索性研究,但針對(duì)復(fù)發(fā)MMMT研究甚少,診療方案仍在探索中。