高鳥氨酸血癥-高氨血癥-高同型瓜氨酸尿癥綜合征1例報告并文獻復習

焦玉帥,劉文晶,袁兆紅△

(1.濟寧醫學院臨床醫學院,山東 濟寧 272067;2.濟寧醫學院附屬醫院兒童康復科,山東 濟寧 272029)

高鳥氨酸血癥-高氨血癥-高同型瓜氨酸尿癥(HHH),又名HHH綜合征(OMIM:238970),是一種罕見的常染色體隱性遺傳的尿素循環障礙性疾病,與 13q14 染色體上SLC25A15基因變異相關,其特征是由于鳥氨酸通過線粒體內膜的運輸受損,使線粒體中鳥氨酸缺乏導致尿素循環中氨清除減少[1]。

HHH綜合征最早于1969年由SHIH等[2]報道。歐美HHH綜合征發病率約為1/350 000[3],但由于部分患兒未明確診斷即死亡,其實際發病率可能更高,迄今全世界報道病例僅有100多例,其中大多數患者生活在加拿大、意大利或日本[4]。我國內地目前共報道了7例[5-9]。本文介紹了1例就診于本院的HHH綜合征患兒,對臨床資料及基因檢測結果進行分析,以提高臨床醫生對此類罕見病的認識,結合文獻報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒,男,2歲零10個月,因“肝移植術后3個月,不會獨站獨走5個月,確診HHH綜合征7個月”,于2022年1月30日就診于本科,要求行康復治療。2021年3月23日患兒1歲零11個月時因“嘔吐”就診于本院,偶然發現轉氨酶異常升高,2歲零3個月經基因檢測確診HHH綜合征,2歲零6個月于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院行“肝移植術”,術后復查肝功能恢復正常后出院。患兒系G4P2,足月剖宮產,出生體重3 100 g,母孕期因高血壓預防性用藥,具體不詳,無產傷及窒息史。生后混合喂養,患兒自幼睡眠不安,夜間易醒,每晚4～5次,醒后哭鬧不止。出生后1個月,曾因“高膽紅素血癥”就診本院兒科門診,予以退黃處理后逐漸好轉,隨后出現反復嘔吐,每次吃奶后或改變體位后嘔吐,口服“枯草桿菌二聯活菌顆粒”調節腸道菌群治療,嘔吐減輕,但易反復,出生后4個月出現腹瀉。早期發育同同齡兒。1歲零2個月會獨走,會叫爸、媽,2歲零5個月出現運動功能倒退,走路不穩,易摔倒,吐字欠清晰,挑食嚴重,喜食米、面類食物,厭食肉、蛋、魚蝦等高蛋白食品。父母體健,非近親結婚,否認家族遺傳代謝病史,否認家族肝膽疾病病史。有一同胞姐姐,2歲零6個月夭折。

體格檢查:神志清楚,精神好,營養中等,樣貌無特殊,呼吸平穩,語言表達不清,雙眼球無震顫,瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,心肺無明顯異常,腹軟,雙下肢肌張力高,四爬欠協調,扶站尖足,扶走下肢有時交叉,踝陣攣陽性,巴氏征陽性。

1.2檢查 患兒1歲零11個月時,血丙氨酸轉氨酶(ALT)331 U/L,天冬氨酸轉氨酶(AST)63 U/L,血氨127.1 μmol/L,甲胎蛋白15.70 ng/mL,銅藍蛋白0.177 g/L。患兒2歲零2個月時,血ALT 1 208.9 U/L,AST 1 163.6 U/L,血氨135.1 μmol/L。血串聯質譜檢測:鳥氨酸增高266.78 μmol/L,瓜氨酸正常,尿乳清酸顯著增高;尿液氣相色譜/質譜檢測:尿嘧啶(112.5 mmol/mol)及乳清酸(385.88 mmol/mol)顯著增高;頭顱磁共振成像(MRI)顯示雙側腦室后角上方髓質區異常信號,考慮腦白質髓鞘化終末區域。部分凝血活酶時間83.1 s,凝血酶原時間41.90 s,凝血酶原時間國際標準化比值(INR)3.52,患兒存在凝血功能障礙。患兒2歲零3個月時Gesell 評估適應性84分,大運動88分,精細動作 81.5分,語言95分,個人-社交89分。

患兒2歲零3個月時,采用高通量測序技術進行全外顯子組分析,基因檢測結果顯示,患兒攜帶SLC25A15基因c.521C>G(p.S174x)純合變異,經Sanger驗證,父母均攜帶該基因雜合變異,見圖1。

注:患兒及其父母SLC25A15基因部分測序圖,箭頭指突變所在位點的堿基信號。A.患兒c.521C>G純合變異;B.患兒父親c.521C>G雜合變異;C.患兒母親c.521C>G雜合變異。

1.3診斷 患兒自幼睡眠不安、夜醒頻繁、嗜睡、嘔吐、腹瀉,實驗室檢查示轉氨酶異常升高,血氨增高,多次保肝治療后,轉氨酶仍異常,考慮遺傳代謝病,完善代謝檢查顯示尿嘧啶及乳清酸顯著增高,血瓜氨酸正常,鳥氨酸增高,高度懷疑尿素循環障礙疾病:鳥氨酸氨基酰基轉移酶缺乏癥或HHH綜合征。鳥氨酸氨基酰基轉移酶缺乏癥是尿素循環障礙最常見類型,為X染色體連鎖遺傳性疾病[10],經基因檢測明確,該患兒SLC25A15基因突變,確診為HHH綜合征。

1.4治療 患兒2歲至2歲零6個月,主要治療方案為低蛋白飲食[1 g/(kg·d)],降氨治療,補充所需營養物質:口服精氨酸粉劑、苯甲酸鈉、瓜氨酸、谷胱甘肽、聯苯雙酯滴丸、左卡尼汀改善代謝,但效果欠佳,血清ALT波動于80～383 U/L,AST波動在50～166 U/L,復查代謝顯示尿嘧啶55 mmol/mol↑,乳清酸 139.8 mmol/mol↑,并出現神經系統癥狀及言語障礙。患兒2歲零6個月時順利接受原位肝移植手術治療。術后患兒代謝逐漸恢復正常水平,目前于本科行康復治療,智力及運動逐漸進步。

2 討 論

尿素循環障礙是一組以高氨血癥為主要表現的遺傳代謝性疾病,根據起病年齡不同,尿素循環障礙可分為新生兒期起病的早發型尿素循環障礙和新生兒期后起病的遲發型尿素循環障礙。早發型尿素循環障礙預后差,病死率可高達24%,存活者多遺留不可逆性神經系統后遺癥;遲發型尿素循環障礙病死率為11%[11],多有潛在的誘發因素[12],如過量攝入蛋白質、過量體育鍛煉、感染、全身麻醉手術、分娩等,以及丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、呋塞米、水楊酸類等藥物攝入也會誘發。

HHH綜合征是尿素循環障礙中較為少見的一種類型,主要是由于SLC25A15基因突變導致鳥氨酸轉移蛋白1(ORNT1)功能缺陷,使鳥氨酸無法轉運至線粒體內,從而不能與氨甲酰磷酸反應,積累的氨甲酰磷酸與賴氨酸縮合形成高瓜氨酸,導致高瓜氨酸尿癥,或通過胞質嘧啶生物合成途徑,導致尿中乳清酸和尿嘧啶的排泄增加。另外,尿素循環受阻,造成高氨血癥,引起腦損害及肝損害。總之,高鳥氨酸血癥、高氨血癥和高瓜氨酸尿癥是HHH綜合征的病理特征,通常伴血漿或尿液中乳清酸水平升高[13]。SLC25A15基因編碼ORNT1,其突變可分布于整個SLC25A15基因,包括多種突變類型,到目前為止,已經在HHH綜合征患者中發現了33種突變[14],本病例患兒分子特征顯示SLC25A15基因c.521C>G(p.S174x)純合變異。

HHH綜合征可在任何年齡段發病,且臨床表現的嚴重程度存在顯著差異,并且沒有明顯的基因型-表型相關性,即使在同一致病性變異的純合子患者中,其臨床表現和結果也是不一樣的。在急性期出現肝炎樣嘔吐、肝衰竭、神志不清和昏迷等表現;在慢性期多表現為嗜睡、癲癇發作、智力低下、痙攣性截癱、小腦共濟失調、學習困難、凝血因子缺陷和對富含蛋白質食物的厭惡。嗜睡和昏迷是最常見的早發癥狀,而運動和行為功能障礙通常與晚發或疾病進展階段有關[15]。大多數患者都會出現錐體束功能障礙的癥狀,從下肢反射亢進、Babinski征陽性、痙攣步態到完全呈現痙攣性截癱。還經常存在小腦功能障礙,伴共濟失調、構音障礙、眼球震顫、精細運動協調性差和震顫[16-17]。

本例患兒表現出錐體束受累的癥狀,主要表現為踝陣攣陽性、巴氏征陽性、肌張力增高。總的來說,HHH綜合征的臨床表現主要是因為氨及尿素循環的毒性中間產物堆積造成的。當血氨濃度超過100 μmol/L時,就可對中樞神經系統,特別是發育中的大腦產生毒性作用,主要是對氨基酸代謝、神經傳導、能量代謝、氧化應激、信號轉導通路造成影響。隨著血氨濃度增高,L-谷氨酸脫氫酶催化α-酮戊二酸和氨結合生成谷氨酸,三羧酸循環因α-酮戊二酸的減少而受抑制,腦組織ATP生成減少,破壞腦細胞能量轉換及傳遞,導致神經精神疾病,引起腦功能障礙,嚴重時出現昏迷[10]。

HHH綜合征診斷困難,臨床癥狀和生化改變均缺乏特異性,從而導致延誤診斷。對于任何年齡段出現的不明原因厭食蛋白類食物、保肝治療轉氨酶仍升高、反復血氨高并出現精神運動遲緩或倒退和錐體束綜合征的患者,需要詳細問診,盡早完善血尿代謝篩查及基因檢測,SLC25A15基因變異是該病的確診標準。

治療HHH綜合征最重要的目的是降血氨、預防腦損傷。有3個關鍵措施,即低蛋白質飲食、藥物干預(氨清除劑)及營養干預(如L-瓜氨酸或L-精氨酸),確保生理需要,同時平衡氨的攝入[11]。在發病早期,選擇合適的方案給予干預治療,代謝可穩定,不會造成肝損害及高氨血癥,但不會預防及緩解精神運動遲緩和錐體束綜合征等癥狀,因此通過肝移植或肝細胞移植替代酶活性是一種公認的治療措施,以提高患兒的生活質量[18]。本例患兒在考慮遺傳代謝病后,首先進行藥物和飲食控制,但代謝長期控制在一定范圍內是非常困難的,由于后續代謝控制不佳,并進一步出現精神運動發育倒退,遂進行肝移植,以避免進一步的代謝失代償和隨后的持續發育倒退。但是肝移植是一種高風險的手術,可能會有危及生命的并發癥及長期不良反應,需要終身免疫抑制治療。活體肝移植還需克服器官短缺和相關倫理問題。本例患兒肝移植術后恢復了正常的蛋白質攝入,代謝控制情況良好,血氨、氨基酸水平及尿液瓜氨酸排泄正常。

因此,在快速進展的肝病患兒中,尤其神經運動發育倒退的患兒,懷疑存在先天性代謝異常的,建議早期進行血尿遺傳代謝及基因檢測,早期識別和治療可挽救患兒生命及提高其生活質量。