貝伐珠單抗聯合奧希替尼對EGFR-T790M突變晚期NSCLC患者細胞免疫功能及血管相關生長因子的影響

陳穎穎 呂學東

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占全部肺癌的80%～85%,確診時近75%患者已到中晚期,5年生存率<20%[1]。表皮生長因子受體(epidernal growth factor receptor,EGFR)基因突變是亞洲人群NSCLC患者常見突變,ERFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是治療中晚期EGFR突變NSCLC患者藥物,但存在20%～30%的耐藥風險[2-3]。貝伐珠單抗是美國食品藥品監督管理局第一個批準的抗腫瘤血管生成藥,聯合EGFR-TKIs治療能夠延緩EGFR-T790M突變NSCLC患者疾病進展,延長無進展生存期[4-5]。免疫功能(特別是細胞免疫功能)受損是所有腫瘤發生發展的前提,血管新生是腫瘤增殖、轉移的微環境及必要條件[6-7]。改善免疫功能、抑制血管新生是治療EGFR-T790M突變NSCLC患者的關鍵“靶點”。本研究采用回顧性研究的方法,分析貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療EGFR-T790M突變晚期NSCLC患者的臨床及對細胞免疫功能、血管相關生長因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2022年5月我院呼吸內科接受治療的EGFR-T790M突變晚期NSCLC患者88例臨床資料,根據治療方法分為觀察組46例和對照組42例。88例患者中,男52例,女36例;年齡40～76歲;TNM分期:Ⅲb期41例,Ⅳ期47例;腫瘤直徑2～6 cm。2組患者性別比、年齡、病理類型、TNM分期、腫瘤直徑比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組 患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①均符合中國臨床腫瘤學會《非小細胞肺癌診療指南(2020)》[8]診斷標準;② EGFR基因檢測EGFR T790M突變[9];③ 原發灶-淋巴結-轉移(tumor-node-metastasis,TNM)分期Ⅲb～Ⅳ期;④年齡≥18歲;⑤患者預計生存時間≥3個月;⑥患者病歷資料完整。

1.2.2 排除標準:① EGFR檢測存在其他罕見突變者;②合并其他惡性腫瘤者;③合并心肝腎等嚴重臟器功能障礙者;④對本研究藥物過敏者;⑤合并精神疾病或認知功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 對照組:給予奧希替尼口服治療。奧希替尼(阿斯利康制藥),規格80 mg。80 mg/次,1次/d。持續3個月。

1.3.2 觀察組:給予貝伐珠單抗聯合奧希替尼聯合治療。奧希替尼同對照組。貝伐珠單抗注射液(齊魯制藥有限公司),規格100 mg。每次7.5 mg/kg靜脈滴注,21 d為1個周期,共治療3個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效:治療后,參照實體瘤療效評價標準(RECIST)[10],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、病變進展(PD),計算緩解率(完全緩解、部分緩解所占百分比)、疾病控制率(完全緩解、部分緩解、穩定所占百分比)。

1.4.2 免疫功能:治療前,治療后(治療3個月末),采集患者空腹靜脈血4 mL,采用美國貝克曼DxFLEX流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+值。

1.4.3 血管生成因子:治療前后,采集靜脈血,3 000 r/min離心10 min取血清,采用日立7600全自動生化分析儀檢測血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)含量。檢測方法:聯合免疫吸附法,試驗均購自深圳晶美生物工程有限公司。

1.4.4 不良反應:統計2組治療期間消化道反應、肝功能損傷、腎功能損傷、神經毒性、血小板減少、白細胞減少等發生率。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較 觀察組患者緩解率、疾病控制率均高于對照組(P<0.05),差異有統計學意義。見表2。

表2 2組患者近期療效比較 例(%)

2.2 2組患者血管生長因子比較 2組治療后血清VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF均低于治療前(P<0.05),且觀察組治療后血清VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后相關血管生長因子比較 μg/L,

2.3 2組患者細胞免疫功能比較 2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前(P<0.05),且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組,CD8+低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后細胞免疫功能比較

2.4 2組患者不良反應比較 2組患者消化道反應、肝功能損傷、腎功能損傷、神經毒性、血小板減少、白細胞減少比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應比較 例(%)

3 討論

2020年全球新增肺癌約為220萬例,死亡180萬例,新增及死亡分別占所有癌癥患者的第二位(11.4%)、第一位(18.0%),我國新增及病死率更是高達37.0%、39.8%,均高居全球首位[11]。NSCLC是肺癌的主要類型,EGRF是NSCLC常見驅動基因,19外顯子缺乏、21號外顯子突變是EGFR突變常見類型,發生率約為30%～50%[12]。

奧希替尼是第三代EGFR-TKIs藥物,可通過靶向腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)結合位點790位半胱氨酸,以共價健的方式特異性結合EGFR酪氨酸激酶,阻斷EGFR信號通路。相比第一代、第二代EGFR-TKIs,奧希替尼治療中晚期EGFR-T790M突變NSCLC患者,能獲利更好的臨床控制率、持續緩解時間[13]。但因EGFR擴增、外顯子半胱氨酸殘基改變、奧希替尼靶內抑制作用等各種因素的影響,獲得性耐藥發生是奧希替尼治療面臨的最大挑戰[14]。

EGFR、VEGF是腫瘤發生發展的重要信號通路,兩者具有“cross-talk”效應,共同促進腫瘤生長[15]。貝伐珠單抗是一種抗血管生成靶向藥物,能夠特異性作用于VEGF靶點,抑制其與受體結合,阻斷血管生成信號通路,抑制腫瘤新生血管形成及細胞生長[16]。貝伐珠單抗聯合奧希替尼可從EGFR、VEGF兩條信號通路,發揮協同作用[17]。一項納入9篇文獻、包括1 553例患者的Meta表明,抗血管生成藥聯合EGFR-TKIs能夠延長晚期EGFR突變NSCLC患者無進展生存期(HR=0.61,95%CI∶0.54～0.70,P<0.001)[18]。EGFR-TKIs耐藥與VEGF高表達有關,高表達VEGF可通過作用于上調的磷酸化ERK、AKT,誘發EGFR-TKIs獲得性耐藥的產生[19]。貝伐珠單抗聯合奧希替尼能夠減少耐藥的發生。本研究中,觀察組患者緩解率、疾病控制率高于對照組,且2組消化道反應、肝腎功能損傷、神經毒性等不良反應比較,差異無統計學意義,說明貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療EGFR-T790M突變晚期NSCLC患者效果及安全性值得肯定。

免疫功能異常(受損或低下)是癌癥患者的共病,包括細胞免疫、體液免疫,T淋巴細胞為人體主要免疫細胞,CD4+/CD8+降低不僅影響患者治療耐受性,更影響NSCCLC患者疾病轉歸與預后[20]。免疫治療一直是奧希替尼耐藥后的一種選擇方式,貝伐珠單抗實際為一種重組人原化免疫球蛋白G1單克隆抗體,除能特異性結合VEGF、阻斷血管生成傳導信號外,也能激活免疫系統,增強奧希替尼、貝伐珠單抗殺傷腫瘤細胞的能力[21]。貝伐珠單抗也可通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)信號通路,從機體炎性、免疫角度等途徑,抑制人宮頸癌裸鼠移植瘤生長[22]。研究也報道,貝伐珠單抗聯合EGFR-TKIs(或化療)能夠抑制EGFR突變NSCLC患者炎癥浸潤(高敏C-反應蛋白、白介素-6),改善患者細胞免疫功能[23]。本研究中,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組,支持上述文獻觀點。

腫瘤生長和轉移的基礎依賴于有利的血管微環境,新生血管通過提供大量血供,為腫瘤增殖、轉移創造條件[24]。VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF是臨床常用相關血管生長因子指標,其表達水平與NSCLC患者臨床分期等明顯相關[25-26]。而且TGF-β1還可通過調節吲哚胺2,3-雙加氧化酶基因,誘導機體發生免疫抑制[27]。貝伐珠單抗可通過阻斷VEGF與其受體結合等途徑,減少血供以抑制腫瘤生長;也可通過調節PI3K/AKT信號通路,協同奧然替尼抑制EGFR信號通路激活狀態[28]?；A研究證實,相較單純增加奧希替尼給藥劑量而言,貝伐珠單抗聯合奧希替尼更能夠抑制H1975人肺腺癌細胞移植瘤模型小鼠腫瘤組織VEGF、缺氧誘導因子1α表達[29]。本研究中,治療3個月末,觀察組血清VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF均低于對照組,孫虎等[30-31]也有類似的文獻報道,說明貝伐珠單抗聯合奧希替尼更能夠降低EGFR-T7 90M突變NSCLC患者血管相關生長因子水平。

綜上所述,貝伐珠單抗聯合奧希替尼可能通過改善細胞免疫功能、抑制血管相關生長因子水平等途徑,達成提高EGFR-T790M突變晚期NSCLC患者治療效果的目的。